Tirilazad

Tirilazad
Nome IUPAC
(16α)-21-[4-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]-16-methylpregna-1,4,9(11)-triene-3,20-dione
Nomi alternativi
(U-74006F) (8S,10S,13S,14S,16R,17S)-17-[2-[4-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-10,13,16-trimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC38H52N6O2
Massa molecolare (u)624.859 g/mol;
il mesilato 738.98 g/mol
Numero CAS110101-66-1
Codice ATCN07XX01
PubChem104903
DrugBankDBDB13050
SMILES
CC1CC2C3CCC4=CC(=O)C=CC4(C3=CCC2(C1C(=O)CN5CCN(CC5)C6=NC(=NC(=C6)N7CCCC7)N8CCCC8)C)C
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		EV
Dati farmacocinetici
Legame proteico99%
Metabolismoepatico
Emivita~ 35 h
Escrezioneepatica
Indicazioni di sicurezza
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Il tirilazad e il suo sale tirilazad mesilato o U-74006F è un lazaroide studiato dalla Upjohn nel trattamento dello Stroke e commercializzato con il nome di Freedox.

Storia

Il tirilazad mesilato è l'unica molecola appartenente ai lazaroidi, ad aver trovato utilizzo e impiego clinico sull'uomo nello stroke.[1]

La (New Drug Application) NDA all'FDA è stata presentata il 13 giugno 1994;[2] successivamente sono stati 31 i paesi nel mondo cui è stata presentata la richiesta di approvazione regolatoria, il primo paese ad approvarlo è stato l'Austria nel febbraio 1995 per il trattamento di forme di emorragia subaracnoidea aneurismatica[3] nei soggetti maschi.[4]

In data 31 maggio 2003 il marchio Freedox è stato cancellato dalla Pharmacia & Upjohn Company LLC.[5][6]

In una metanalisi del 2010 condotta presso il dipartimento di Neurologia dell'Università di Sichuan in Cina, gli autori concludono che non vi sono evidenze cliniche che il tirilazard in associazione con la nimodipina sia in grado di ridurre la mortalità e gli outcome sfavorevoli nei pazienti con emorragia subaracnoidea aneurismatica.[7]

Uno studio statunitense del 2018 indicherebbe che in una analisi post-hoc il tirilazad ha mostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza dei pazienti maschi con una lesione cerebrale traumatica (TBI) che presentavano emorragia subaracnoidea traumatica (tSAH).[8]

Sintesi chimica

La sintesi chimica è descritta nel 1987 da Braughler, J.M.et al.[9]

Farmacologia

Farmacocinetica

Secondo Kavanagh dell'Università di Sydney la farmacocinetica del tirilazad può essere così riassunta:[10]

Il tirilad ad è ampiamente distribuito nei tessuti del corpo sia dopo dosi singole che multiple.

Il 99% del farmaco è legato alle proteine, possiede un volume di distribuzione di ~ 3,33 litri kg−1. La sua emivita è di circa 35 h, lo steady state si ottiene dopo 5 giorni di somministrazione.

Il tirilazad viene metabolizzato nel fegato in diversi metaboliti inattivi ossidati e in un metabolita ridotto l' U-89678, che è attivo. L'eliminazione epatica del tirilazad dipende dal flusso ematico epatico e suggerisce che essa ha un rapporto di estrazione epatica medio-alta.

L'eliminazione del tirilazad e del suo metabolita attivo (U-89678) è leggermente maggiore nelle donne, a causa di differenze di genere nel flusso epatico e nel metabolismo della frazione steroide della molecola. L'eliminazione di tirilazad è significativamente aumentata con gli anticonvulsivanti, quali la fenitoina. Solo il 12% della dose può essere recuperata nelle urine mentre la maggior parte di esso si ritrova nelle feci.

Farmacodinamica

Il tirilazad, un lazaroide, ed è un potente inibitore della perossidazione lipidica con un effetto citoprotettivo contro i ROS prodotti in risposta al trauma dei tessuti. Il tirilazad può essere usato nella prevenzione del danno tissutale secondario all'emorragia subaracnoidea (Stroke). Esso è studiato anche per le indicazioni: lesioni del midollo spinale ed anche per il trauma cranico e per l'ictus ischemico.

L'(U-74006F) o Tirilazad mesilato possiede attività: Neuroprotettiva, antiossidante e antifiammatoria.[11][12][13][14][15][16][17][18][19][20]

Indicazioni

L'indicazione approvata è: emorragia subaracnoidea aneurismatica[21] ed è in commercio nei seguenti paesi: Austria, Australia, Belgio, Danimarca, Finlandia, Norvegia, Svezia, Svizzera, Sud Africa.[22] Il farmaco è indicato solo nei maschi; poiché l'eliminazione del farmaco è maggiore nelle femmine e il dosaggio studiato è inefficace in esse.[23]

Effetti collaterali

Con dosi fino a 6 mg/kg/die si sono osservate lievi alterazioni della alanina transaminasi, irritazioni dolorose nel sito di inoculo; mentre mostra minimi cambiamenti nella frequenza cardiaca, della pressione arteriosa o del ritmo cardiaco e nessuna alterazione della glicemia, del cortisolo e della temperatura corporea.[10][21]

Interazioni

La sua clearance è diminuita del 50% dalla fenitoina.[21]

Note

  1. ^ HB. van der Worp, LJ. Kappelle; A. Algra; PR. Bär; JM. Orgogozo; EB. Ringelstein; PM. Bath; J. van Gijn, The effect of tirilazad mesylate on infarct volume of patients with acute ischemic stroke., in Neurology, vol. 58, n. 1, gennaio 2002, pp. 133-5, PMID 11781420.
  2. ^ (EN) UPJOHN SUBMITS FREEDOX NEW DRUG APPLICATION TO FDA - Free Online Library [collegamento interrotto], su thefreelibrary.com, Upjohn Company, 6/13/94.
  3. ^ (EN) {BLR 2010} Freedox - Head Injuries Stroke Upjohn, su online.liebertpub.com.
  4. ^ Annual Reports in Medicinal Chemistry, Academic Press, 2 dicembre 1996, pp. 351–, ISBN 978-0-08-058375-4.
  5. ^ FREEDOX - Reviews & Brand Information - Pharmacia & Upjohn Company LLC Kalamazoo, MI - Serial Number: 74110628, su trademarkia.com, en.
  6. ^ Trademark Status & Document Retrieval, su tsdr.uspto.gov.
  7. ^ Zhang S, Wang L, Liu M, Wu B, Tirilazad for aneurysmal subarachnoid haemorrhage, in Cochrane Database of Systematic Reviews, n. 2, John Wiley & Sons, 2010, pp. CD006778, DOI:10.1002/14651858.CD006778.pub2, PMID 20166088. Ospitato su The Cochrane Library (iscrizione richiesta).
  8. ^ Hall ED, Wang JA, Miller DM, Cebak JE, Hill RL, Newer pharmacological approaches for antioxidant neuroprotection in traumatic brain injury, in Neuropharmacology, vol. 145, Pt B, February 2019, pp. 247–258, DOI:10.1016/j.neuropharm.2018.08.005, PMID 30086292. URL consultato il 19 maggio 2020.
  9. ^ (EN) Tirilazad mesylate, ISV-600, U-74006F, Tridax, Freedox-药物合成数据库, su drugfuture.com.
  10. ^ a b RJ. Kavanagh, PC. Kam, Lazaroids: efficacy and mechanism of action of the 21-aminosteroids in neuroprotection., in Br J Anaesth, vol. 86, n. 1, gennaio 2001, pp. 110-9, PMID 11575384.
  11. ^ BW. Lo, RL. Macdonald; A. Baker; MA. Levine, Clinical outcome prediction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage using bayesian neural networks with fuzzy logic inferences., in Comput Math Methods Med, vol. 2013, 2013, p. 904860, DOI:10.1155/2013/904860, PMID 23690884.
  12. ^ A. Sharma, Pharmacological management of acute spinal cord injury., in J Assoc Physicians India, 60 Suppl, maggio 2012, pp. 13-8, PMID 23155791.
  13. ^ ED. Hall, Antioxidant therapies for acute spinal cord injury., in Neurotherapeutics, vol. 8, n. 2, aprile 2011, pp. 152-67, DOI:10.1007/s13311-011-0026-4, PMID 21424941.
  14. ^ D. Ilodigwe, GD. Murray; NF. Kassell; J. Torner; RS. Kerr; AJ. Molyneux; RL. Macdonald, Sliding dichotomy compared with fixed dichotomization of ordinal outcome scales in subarachnoid hemorrhage trials., in J Neurosurg, vol. 118, n. 1, gennaio 2013, pp. 3-12, DOI:10.3171/2012.9.JNS111383, PMID 23039145.
  15. ^ S. Biswas, JW. Hwang; PA. Kirkham; I. Rahman, Pharmacological and dietary antioxidant therapies for chronic obstructive pulmonary disease., in Curr Med Chem, vol. 20, n. 12, 2013, pp. 1496-530, PMID 22963552.
  16. ^ Brian L. Strom, Stephen E Kimmel e Sean Hennessy, Pharmacoepidemiology, John Wiley & Sons, 5 marzo 2012, pp. 700–, ISBN 978-0-470-65475-0.
  17. ^ Frederick A. Villamena, Molecular Basis of Oxidative Stress: Chemistry, Mechanisms, and Disease Pathogenesis, John Wiley & Sons, 4 giugno 2013, pp. 389–, ISBN 978-1-118-35586-2.
  18. ^ Joshua B. Bederson, Subarachnoid Hemorrhage: Pathophysiology and Management, Thieme, 1997, pp. 143–, ISBN 978-1-879284-43-2.
  19. ^ Akhlaq A. Farooqui, Neurochemical Aspects of Neurotraumatic and Neurodegenerative Diseases, Springer, 1º gennaio 2010, pp. 161–, ISBN 978-1-4419-6652-0.
  20. ^ J. Andrew Williams, Richard Lalonde, Jeffrey R. Koup, David D. Christ, Predictive Approaches in Drug Discovery and Development: Biomarkers and In Vitro / In Vivo Correlations, John Wiley & Sons, 14 febbraio 2012, pp. 10–, ISBN 978-1-118-23026-8.
  21. ^ a b c (EN) - Australian Prescriber, su australianprescriber.com, 1997 (archiviato dall'url originale il 26 giugno 2012).
  22. ^ Martindale: The Complete Drug Reference © 2007 The Pharmaceutical Press.
  23. ^ JC. Fleishaker, LK. Pearson; PG. Pearson; LC. Wienkers; NK. Hopkins; GR. Peters, Hormonal effects on tirilazad clearance in women: assessment of the role of CYP3A., in J Clin Pharmacol, vol. 39, n. 3, marzo 1999, pp. 260-7, PMID 10073325.

Bibliografia

Voci correlate

Altri progetti

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