Sindrome di Klinefelter

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Sindrome di Klinefelter
Cariogramma umano di tipo 47,XXY
Specialitàgenetica clinica
Classificazione e risorse esterne (EN)
MeSHD007713
MedlinePlus000382
eMedicine945649
Sinonimi
Sindrome di Klinefelter-Reifenstein-Albright
Eponimi
Harry Fitch Klinefelter Jr.
Modifica dati su Wikidata · Manuale

La sindrome di Klinefelter è una malattia genetica, cronica, caratterizzata da un'anomalia cromosomica in cui un individuo di sesso maschile possiede un cromosoma X soprannumerario. Normalmente le donne possiedono due cromosomi sessuali XX e gli uomini uno X e uno Y: gli individui affetti dalla sindrome di Klinefelter hanno almeno due cromosomi X e almeno un cromosoma Y[1]. Perciò gli individui con tale cariotipo sono solitamente indicati come "maschi XXY" o "47,XXY"[2]. È comunque presente un corpo di Barr, altrimenti assente nei maschi.

Questa condizione si verifica in circa 1-2 maschi su 1 000 nati vivi[3][4]. Molte persone affette dalla sindrome di Klinefelter non presentano alcun segno fino alla pubertà, quando le caratteristiche fisiche della condizione diventano più evidenti; in alcuni casi non si verifica una sintomatologia conclamata, con l'eccezione della sterilità o comunque di una forte riduzione della fertilità, e la diagnosi è conseguentemente formulata una volta che è stata raggiunta la maturità sessuale.

Nella popolazione umana, la condizione 47, XXY è la più comune aneuploidia dei cromosomi sessuali nei maschi[5]. Anche in altri mammiferi, come ad esempio i topi[6], possono verificarsi casi di sindrome XXY. Circa l'80% dei soggetti con Klinefelter possiede un cariotipo 47, XXY, mentre nel rimanente 20% dei casi si includono aneuploidie maggiori, mosaici 47, XXY/46, XY e anomalie strutturali del cromosoma X.

Le manifestazioni principali comprendono l'ipogonadismo e la riduzione della fertilità. Sono comuni, inoltre, altre differenze fisiche e comportamentali, anche se la loro gravità varia da individuo a individuo. In genere gli individui affetti da sindrome di Klinefelter tendono all'obesità.

Storia ed epidemiologia

La sindrome prende il nome da Harry Klinefelter, che la descrisse per primo nel 1942, lavorando con Fuller Albright presso il Massachusetts General Hospital di Boston[7][8]. Prima che il nome "sindrome di Klinefelter" entrasse nel linguaggio medico comune, la condizione veniva identificata come appartenente alle "disgenesie dei tubuli seminiferi"[9].

La sindrome, diffusa equamente in tutte le etnie, è il più comune disordine genetico legato agli eterosomi, con prevalenza di 1-2 su 1 000 maschi nella popolazione generale[10][11][12][13]. Il 3,1% dei maschi infertili ne sono affetti[14] e, inoltre, la sindrome è la causa principale di ipogonadismo maschile[15]. Secondo una metanalisi la prevalenza della sindrome di Klinefelter è aumentata negli ultimi decenni; questo dato non sembra però essere correlato con l'aumento dell'età media della madre al concepimento, in quanto non è stato osservato alcun aumento nella prevalenza delle altre trisomie dei cromosomi sessuali (XXX e XYY)[16].

Eziologia

Nascita di una cellula con cariotipo XXY dovuta a una non disgiunzione di un cromosoma X da un cromosoma Y durante la meiosi I del maschio.
Nascita di una cellula con cariotipo XXY dovuta a una non disgiunzione di un cromosoma X durante la meiosi II della femmina.

Un individuo umano è caratterizzato fisiologicamente da due cromosomi sessuali. Un maschio con cariotipo normale presenta un cromosoma X e un cromosoma Y, con quest'ultimo che determina il sesso maschile; una donna al contrario due cromosomi X. Il fattore causale della sindrome di Klinefelter è la presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario[17], che altera i livelli ormonali specifici dei maschi legati alla fisiologia sessuale, agendo come se fosse il secondo cromosoma X femminile, in particolare riducendo i valori sierici del testosterone. Un maschio affetto da tale patologia possiede quindi una configurazione genetica XXY che presenta sia la coppia normale di cromosomi maschile XY, sia quella femminile XX.

Si ritiene che la presenza di un cromosoma X soprannumerario sia causata da un evento di non disgiunzione durante la meiosi, che può avvenire da parte sia materna, sia paterna. Non vi sono fattori protettivi per evitare che ciò accada[18].

Nel caso in cui il cromosoma X in più provenga da parte paterna, l'evento ha origine durante la meiosi I (gametogenesi). La non disgiunzione si verifica quando i cromosomi omologhi, in questo caso X e Y, non riescono a separarsi, come dovrebbe accadere nella spermatogenesi, producendo uno spermatozoo con due cromosomi: uno X e uno Y. La successiva fecondazione di un normale uovo femminile (X) produce una prole di tipo XXY[19]. La disposizione del cromosoma XXY è una delle più comuni variazioni genetiche del cariotipo XY e si verifica in circa 1 su 500 maschi nati vivi[20].

Diversamente, se il cromosoma soprannumerario proviene da parte materna, la non disgiunzione avviene durante la meiosi II. Ciò si verifica quando i cromatidi fratelli in un cromosoma sessuale femminile, in questo caso uno dei due X, non riescono a separarsi. Di conseguenza viene a crearsi un uovo XX che, una volta fecondato con uno spermatozoo Y, genera una prole XXY. Si ritiene che la trasmissione per via materna sia più frequente di quella paterna[19]. L'età avanzata della madre è un fattore predisponente, anche se in misura molto limitata e nettamente inferiore al peso che può avere per la sindrome di Down[18].

Nei mammiferi con più di un cromosoma X, i geni di uno dei due cromosomi X non vengono espressi: questo fenomeno è noto come inattivazione del cromosoma X. Questo accade nei maschi XXY così come nelle normali femmine XX[21]. Tuttavia, nei maschi XXY, alcuni geni situati nelle regioni pseudoautosomiche dei cromosomi X hanno geni omologhi corrispondenti sul cromosoma Y e sono dunque in grado di essere espressi[22].

La prima descrizione di un caso di un uomo con cariotipo 47, XXY, pubblicata nel 1959, fu ad opera di Patricia Jacobs e di John Strong del Western General Hospital di Edimburgo, in Scozia. Questo cariotipo è stato trovato in un maschio di 24 anni che presentava i tipici segni della sindrome di Klinefelter[23][24].

Varianti

Tutte le forme di sindrome di Klinefelter sono caratterizzate dalla presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario in un fenotipo maschile. Vi sono però alcune varianti[25].

Il cariotipo 48, XXYY si verifica in 1 caso ogni 18 000-40 000 nascite maschili. Questo fenotipo non differisce molto da quello più comune (47, XXY) se non per la maggior altezza media riscontrata in età adulta. La variante 49, XXXXY è una rara polisomia che si riscontra in circa un caso ogni 85 000 bambini maschi nati. Questa condizione viene generalmente riconosciuta in età precoce per via dei gravi deficit che comporta, tra cui: marcato ritardo mentale, dismorfismi facciali (collo corto, occhi distanziati, bocca e naso larghi, strabismo e grandi orecchie), criptorchidismo, genitali ambigui e difetti scheletrici (cifosi, scoliosi, coxa valga) e cardiaci[26]. Il primo paziente affetto da questa variante fu descritto nel 1960[27] e da allora al 2012 sono stati riportati in letteratura poco più di 100 casi[26].

In letteratura sono stati riportati anche casi molto più rari di cariotipo 48, XXXY e 48, XXYY caratterizzati da quadri fenotipici meno gravi rispetto al 49, XXXXY ma più severi rispetto al cariotipo classico: si presentano malformazioni fisiche, deficit di apprendimento e disturbi psicologici[28][29]. Sono stati documentati anche dei rarissimi casi di varianti che comprendono i cariotipi: 49, XXXYY, 48, XYYY, 49, XYYYY, e 49, XXYYY. Tutti comportano aspetto dismorfico e forte ritardo mentale[25][30].

I maschi con sindrome di Klinefelter possono presentare un mosaicismo nel cariotipo di forma 47, XXY/46, XY che comporta vari gradi di insufficiente spermatogenesi[31]. Il mosaicismo 47, XXY/46, XX aggiunge al fenotipo le altre caratteristiche cliniche della sindrome, ma si riscontra molto raramente e, al 2006, solo 10 casi sono stati descritti[32].

Clinica

Tipico aspetto di una persona affetta da sindrome di Klinefelter non trattata (chirurgia e/o ormoni).

Lo spettro delle manifestazioni cliniche è molto ampio a seconda della variante della sindrome: la malattia può presentarsi con un assetto testicolare di tipo fetale, deficit di androgeni, testicoli e pene piccoli[33][34][35][36]. Durante l'età adulta è quasi sempre presente l'azoospermia[37]. I testicoli tendono ad essere piccoli a tutte le età[38][39][40] per l'ipoplasia sia delle cellule germinali, sia delle cellule interstiziali. Infine, negli individui affetti da sindrome di Klinefelter è frequente la ginecomastia[41].

Diversamente da altre sindromi da polisomia del cromosoma X che presentano ritardo mentale con una prevalenza maggiore, nella sindrome di Klinefelter solo il 10% dei soggetti presenta un ritardo mentale[42]. I problemi cognitivi sono meno pervasivi e più selettivi. Sul piano neurologico, la sindrome di Klinefelter è associata a ridotto sviluppo del linguaggio, con problemi di espressività, anomia, disartria[43][44][45][46][47]. Sul piano comportamentale si possono riscontrare immaturità, scarsa sicurezza, timidezza[48][49].

Genetica

Come negli individui di sesso femminile, il cromosoma X soprannumerario viene inattivato in maniera casuale, in un fenomeno detto lyonizzazione. È possibile che l'inattivazione in una cellula staminale venga poi ereditata dalla popolazione di cellule figlie, ma nel complesso l'individuo è un mosaico potendo avere, in linea di massima, metà delle cellule con inattivazione di un cromosoma X e metà con l'inattivazione dell'altro cromosoma X. In tal senso, tutti gli studi volti a valutare la correlazione dei sintomi con una determinata origine parentale del cromosoma X sono inconsistenti[50].

Il gene deputato a tale processo è XIST (X inactive specific transcript), che trascrive un RNA espresso solo dal cromosoma inattivato e che non codifica per alcuna proteina. Agisce sul centro di inattivazione dell'X (Xic, X inactivation center) e non è espresso nel maschio con cariotipo normale (46, XY). A priori, ognuno dei due cromosomi X dei maschi con sindrome di Klinefelter hanno la medesima probabilità di venire attivati, ma non tutti i geni vengono silenziati: il 15% rimane in duplice copia biallelica[38][51] e paiono questi i primi responsabili del fenotipo della sindrome.

Il cromosoma X differisce dagli autosomi per alcune caratteristiche relative ai geni, che sono corti, in numero minore e meno densamente presenti. Questi sono caratterizzati inoltre da un alto grado di conservazione, ma non del loro ordine. Il pattern polisomico, cioè il numero di cromosomi X presenti nel cariotipo dell'individuo (45, X0, 47, XXY, 47, XXX, 48, XXXX, e via dicendo), correla fortemente con la sintomatologia associata[52]. Ciò ha fatto ipotizzare[53] un attivo ruolo del cromosoma X non solo nella determinazione del sesso, ma anche nello sviluppo neurologico e nelle funzioni cerebrali e comportamentali. Il dato è stato confermato da numerosi studi[54][55][56][57][58][59][60][61][62]. I geni del cromosoma X vengono infatti espressi non solo durante le prime fasi della spermatogenesi, ma anche nei muscoli scheletrici, negli ovari, nella placenta e nel cervello[63][64].

Nel locus Xq11-12 ha sede il gene RA, che codifica per il recettore degli androgeni, un recettore nucleare dotato di un dominio che riconosce selettivamente gli androgeni. Tale dominio è codificato da un tratto altamente polimorfico del primo esone, in cui è presente una sequenza ricca in triplette CAG. Proteine con un'espansione CAG corta sono molto affini e sensibili agli androgeni[65], viceversa, una lunga espansione CAG è poco affine e, se la ripetizione supera il numero di 40, insorge una grave malattia, l'atrofia spinobulbare di Kennedy, con interessamento neuromuscolare, marcato ipogonadismo primario e ginecomastia di grado variabile. Nei maschi con sindrome di Klinefelter viene inattivato il gene RA con l'espansione CAG più corta[66], cioè l'RA più attivo. I soggetti quindi non solo possiedono una minore produzione di androgeni, ma hanno anche un recettore meno affine.

La lunghezza dell'espansione CAG è finora l'unico parametro geneticamente individuabile che correla direttamente con l'ampio grado di variabilità fenotipica della sindrome di Klinefelter[67].

Sviluppo neurologico e comportamentale

L'intelligenza generale è misurata mediante il FSIQ (full scale IQ), che nei maschi Klinefelter risulta nei limiti di normalità. Se, infatti, il QI nei bambini e adolescenti affetti da Klinefelter tende a essere più basso rispetto ai gruppi di riferimento[68][69][70][71], nell'età adulta può non esserci alcuna disparità. Vi è invece spesso discrepanza tra il QI verbale e il QI di performance. Questa discrepanza è stata osservata sia nei bambini, sia negli adulti affetti[44][69][70][71][72][73].

Gli studi suggeriscono che il difetto più frequente nei ragazzi Klinefelter è verbale, e appare evidente durante il periodo scolare. A 7 anni l'individuo ha da moderati a gravi problemi con la lettura, con l'articolazione delle parole, con la scrittura, mentre i problemi riguardanti la matematica intervengono poco più tardi[74]. Approssimativamente il 50-75% dei ragazzi con Klinefelter dimostra una certa difficoltà d'apprendimento[75] e di questi il 60-86% richiede un'istruzione mirata o assistita.[47][69]

Gli adolescenti affetti mostrano una ridotta fiducia in sé stessi, sono riservati, hanno difficoltà a contenere gli impulsi e ad accettare le regole[36]. Questi sintomi hanno implicazioni a lungo termine sulla socialità e sulle attività scolastiche e possono persistere nell'età adulta. Il maladattamento però non significa un disadattamento. L'impegno nella scuola aiuta spesso il giovane a superare questi problemi comportamentali[76].

Altre manifestazioni cliniche e fisiche

Principali manifestazioni cliniche della sindrome di Klinefelter in un soggetto non trattato

Altre comuni caratteristiche somatiche sono una ridotta circonferenza cranica, scarsità di peluria corporea, spalle strette e fianchi larghi, scarsa muscolatura[36][41], gambe e braccia più lunghe del normale (tanto che le mani, con le braccia rilassate, arrivano quasi alle ginocchia), voce acuta. I soggetti presentano un rapporto tra l'indice e l'anulare (detto anche "digit ratio 2D:4D") maggiore rispetto alla popolazione maschile e più simile a quello femminile (tanto è vero che i soggetti, se messi a confronto con i loro rispettivi padri, risultano spesso avere una statura maggiore ma anche delle dita più corte); Ciò è dovuto ai bassi livelli di testosterone prenatali che influenzano il suddetto rapporto[77]. Sintomi ulteriori comprendono l'aumentato rischio di osteoporosi, disordini autoimmuni della tiroide e diabete mellito di tipo 2[78]. Vi è un rischio aumentato del 69% di essere ricoverati in ospedale anche prima della diagnosi di Klinefelter[79]. Alcuni studi hanno associato la sindrome a un'altezza leggermente maggiore della media e a una predisposizione al sovrappeso[41][80]. I soggetti affetti presentano, inoltre, una predisposizione alla trombosi venosa profonda, con prevalenza dell'8,6% a 50 anni e 20,8% a 70 anni[81].

I pazienti affetti da sindrome di Klinefelter vanno incontro a particolari alterazioni ormonali[82]. I valori serici dell'ormone follicolo-stimolante, dell'ormone luteinizzante, dell'ormone antimulleriano e dell'inibina B risultano normali nell'età prepuberale, mentre diventano anomali col passare del tempo. Uno studio condotto su individui adulti affetti dalla sindrome, ha rilevato livelli di testosterone bassi nel 45% dei casi e il 43,6% dei pazienti accusava disfunzioni sessuali[80].

La probabilità di sviluppare tumori è peculiare, in quanto alcune malattie sono strettamente correlate, come i tumori primitivi a cellule germinali del mediastino[83] e il cancro della mammella[84], mentre per altre la sindrome pare essere un fattore di protezione, come nel caso del cancro della prostata[85]. Utilizzando come parametro statistico l'eccesso di rischio assoluto (AER, absolute excess risk) per 100 000 soggetti l'anno, risulta aumentata la mortalità per cancro ai polmoni (AER +23,7), linfomi non-Hodgkin (AER +12,1) e tumore alla mammella maschile (AER +9,3)[85].

L'assetto 48, XXXY è associato a collo corto, pieghe epicantiche, clinodattilia, sinostosi radio-ulnare e ritardo mentale di grado da moderato a severo. Associata al cariotipo 49, XXXXY si riscontra un'aumentata incidenza di anomalie cardiache congenite, in particolar modo la pervietà del dotto arterioso di Botallo. Il ritardo mentale è spesso grave. Le anomalie scheletriche includono sinostosi radio-ulnare, ginocchio valgo, petto escavato e clinodattilia[86].

Fertilità

In circa il 3,1% di maschi azoospermici viene riscontrato il cariotipo 47, XXY. La maggior parte dei maschi affetti è azoospermica e l'esecuzione di una biopsia testicolare può rivelare un'assenza di cellule della linea germinale, ipertrofia delle cellule di Leydig e una marcata fibrosi dei tubuli seminiferi[87]. Inoltre si ricorda che la terapia androgenica, usata nel trattamento della sindrome di Klinefelter, influenza negativamente la fertilità[88].

Sono state descritte gravidanze da concepimento naturale con partner affetti da sindrome di Klinefelter[89] e ciò è più frequente nei casi di mosaicismo. Nei casi di spermatogenesi residua presente, le tecniche di fecondazione assistita possono dare loro la possibilità di avere figli propri, ma poiché la tecnica bioptica di estrazione degli spermatozoi (testicular sperm extraction o TESE) è invasiva, occorre sempre valutare prima la presenza di alcuni indicatori che suggeriscono la possibile presenza di una residua spermatogenesi. Il riscontro di spermatogoni e spermatozoi è più frequente nel giovane, per esempio, perché il numero di gameti diminuisce rapidamente con l'età, ma la somministrazione di inibitori dell'aromatasi e di gonadotropina corionica umana, per stimolare la produzione endogena testicolare di testosterone, fa aumentare la conta spermatica. Le frazioni di spermatozoi così ottenute dimostrano la presenza di gameti anormali, non euploidi, dal 7 al 20% (nel maschio 46, XY tale quota è inferiore all'1%)[87].

Diagnosi

Diagnosi di sindrome di Klinefelter per fasce di eta. Si noti che la maggior parte avviene in età adulta. (Fonte:[90])

La diagnosi di sindrome di Klinefelter può avvenire prima del parto, durante la vita dell'individuo o mai.

La diagnosi prenatale, fino a poco tempo fa, era limitata a circa il 10% dei casi[91], ma la diffusione dell'amniocentesi sta alzando le statistiche. Un quarto dei maschi affetti è riconosciuto durante la pubertà[10][37], mentre il 25% dei casi viene diagnosticato tardivamente in età adulta[79]. Si stima, infine[92], che circa il 64% degli individui affetti dalla sindrome non vengano riconosciuti come tali per tutta la vita.

Se la diagnosi prenatale avviene in seguito ad amniocentesi, spesso la diagnosi nei maschi adulti avviene solo accidentalmente, nell'ambito di accertamenti non strettamente correlati alla condizione[93], ma solitamente legati ad indagini sull'infertilità della coppia.

Le manifestazioni cliniche iniziali possono comparire nella prima infanzia o, più spesso, durante la pubertà e genericamente comprendono il mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari, la microrchidia e l'aspermatogenesi[7], ma il quadro può essere molto variabile, fino ad un completo mimetismo con la popolazione non Klinefelter. La tendenza all'alta statura è difficilmente diagnosticabile durante la pubertà[35] e nonostante la presenza di testicoli piccoli, l'analisi del cariogramma sui linfociti è lo standard genetico per effettuare una diagnosi[94]. In passato era pratica comune anche l'osservazione del corpo di Barr[95]. Per confermare il mosaicismo viene effettuata l'analisi del cariotipo anche su fibroblasti cutanei o tessuto testicolare[96].

Altre metodiche diagnostiche comprendono la ricerca di elevati livelli sierici di gonadotropine (ormoni FSH e LH), la presenza di azoospermia e la determinazione della cromatina sessuale in tamponi orali[97]. Uno studio del 1994 ha proposto, come alternativa, l'uso della reazione polimerasica a catena (PCR) come metodo diagnostico più veloce. L'esame è positivo se rivela la presenza di RNA che porta le informazioni di un gene, contenuto nel cromosoma X, che serve come un marcatore per l'inattivazione del secondo (e di eventuali ulteriori) X supplementare. Questo gene, chiamato X-inactive-specific transcript (XIST), è trascritto solamente nel cromosoma X inattivo[97].

Diagnosi differenziale

La sindrome di Klinefelter entra in diagnosi differenziale con altre due condizioni genetiche: la sindrome dell'X fragile (causata da una mutazione del gene FMR1 sul cromosoma X) e la sindrome di Marfan (una malattia autosomica dominante che colpisce il tessuto connettivo). La causa dell'ipogonadismo, proprio della sindrome, può essere attribuita a molte altre diverse condizioni mediche[98].

Sono stati documentati rari casi di individui affetti da sindrome di Down che presentavano anche il difetto 47/XXY[99].

Trattamento

La mutazione genetica è irreversibile, tuttavia, per gli individui affetti che desiderano avere un aspetto più maschile, è possibile ricorrere alla somministrazione di testosterone[100]. Uno studio, effettuato su pazienti adolescenti trattati con impianto sottocutaneo a rilascio controllato di tale ormone, ha dimostrato buoni risultati malgrado la necessità di un costante monitoraggio[101]. La terapia ormonale è utile anche per prevenire l'insorgenza dell'osteoporosi.

Spesso i maschi che presentano ginecomastia e/o ipogonadismo soffrono di depressione e/o ansia sociale[102]. Almeno uno studio consiglia l'opportunità di un sostegno psicologico per i giovani affetti da sindrome di Klinefelter al fine di ridurre i loro deficit psicosociali[102]. L'intervento chirurgico di mastectomia può essere preso in considerazione sia per i problemi psicologici dovuti alla ginecomastia, sia per ridurre la probabilità di sviluppare un tumore mammario[103].

Il ricorso ad una terapia comportamentale può mitigare gli eventuali disturbi del linguaggio, le difficoltà scolastiche e di socializzazione. Un approccio mediante terapia occupazionale è utile nei bambini affetti dalla sindrome che presentano disprassia motoria[104].

Trattamento contro l'infertilità

Un'iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo.

Fino al 1996, gli uomini che presentavano un cariotipo tipico della sindrome di Klinefelter erano considerati generalmente sterili. Tuttavia, al 2010, sono state documentate più di 100 gravidanze di successo realizzate tramite la tecnica FIVET con spermatozoi prelevati chirurgicamente da uomini con la sindrome (testicular sperm extraction o TESE)[105].

Uno studio effettuato sui risultati di 54 TESE ha evidenziato che il tasso di recupero degli spermatozoi è del 72% per ogni procedura e che il 69% degli uomini possedevano un numero adeguato di spermatozoi per realizzare l'iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo. Il 46% delle gravidanze ottenute in questo modo si sono concluse positivamente e tutti i bambini nati presentavano un cariotipo normale[106]. Circa il 30% dei pazienti che si sottopongono a questa procedura ottiene questi risultati[107].

Talvolta viene, inoltre, eseguita la crioconservazione del seme prelevato in età adolescenziale per poter tentare un'eventuale futura procreazione[108].

Prognosi

I bambini con la forma XXY differiscono poco dai bambini sani. Nonostante possano dover affrontare durante l'adolescenza problemi spesso emotivi e comportamentali e avere difficoltà nei risultati scolastici, la maggior parte di loro può raggiungere una piena indipendenza dalle loro famiglie in età adulta. Alcuni riescono ad arrivare ad avere un'istruzione universitaria e una vita pressoché normale[109].

I risultati di uno studio effettuato su 87 adulti australiani con sindrome di Klinefelter evidenzia come coloro che hanno avuto una diagnosi e un adeguato trattamento fin dalla giovane età ne abbiano tratto un significativo beneficio rispetto a chi ha ricevuto la diagnosi in età adulta[110].

Non sembra esserci una sostanziale diminuzione dell'aspettativa di vita da parte degli individui con sindrome di Klinefelter. Diversi studi sono stati compiuti e hanno portato a risultati non definitivi. Un primo lavoro edito nel 1985 individuava una maggior mortalità dovuta prevalentemente a valvulopatie aortiche, allo sviluppo di tumori e a possibili emorragie subaracnoidee, tale da ridurre di circa 5 anni l'aspettativa di vita[78]. Studi successivi hanno ridotto questa stima, associando alla condizione una riduzione mediana della sopravvivenza di 2,1 anni[111]. Tuttavia questi dati non sono assoluti e hanno bisogno di ulteriori verifiche[112].

A seguito della diagnosi della sindrome si rende necessario un follow up[109] da parte di un endocrinologo.

Note

  1. ^ (EN) Ramzi S. Cotran, Vinay Kumar, Nelson Fausto, Stanley L. Robbins, Abul K. Abbas, Robbins and Cotran pathologic basis of disease, St. Louis, Elsevier Saunders, 2005, p. 179, ISBN 0-7216-0187-1..
  2. ^ Robert Bock, Understanding Klinefelter Syndrome: A Guide for XXY Males and their Families, su NIH Pub. No. 93-3202, Office of Research Reporting, NICHD, agosto 1993. URL consultato il 7 aprile 2007 (archiviato dall'url originale il 7 luglio 2007).
  3. ^ The Focus Foundation. X & Y Variations. thefocusfoundation.org Archiviato il 13 gennaio 2013 in Archive.is.
  4. ^ Klinefelter Syndrome, su Health Information, National Institute of Health and Human Development, 19 febbraio 2007. URL consultato il 24 marzo 2007. and Klinefelter syndrome, su Genetics Home Reference, National Library of Medicine, 2006. URL consultato il 24 marzo 2007 (archiviato dall'url originale il 23 marzo 2007). both provide statistical estimates.
  5. ^ (EN) William James, Timothy Berger, Dirk Elston, Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology, 2005, p. 549, ISBN 0-7216-2921-0..
  6. ^ Liane Brauch Russell, Genetics of Mammalian Sex Chromosomes: mouse studies throw light on the functions and on the occasionally aberrant behavior of sex chromosomes, in Science, vol. 133, n. 3467, 9 giugno 1961, pp. 1795–1803, DOI:10.1126/science.133.3467.1795.
  7. ^ a b Klinefelter HF Jr, Reifenstein EC Jr, Albright F., Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without a-Leydigism and increased excretion of follicle-stimulating hormone, in J Clin Endocrinol Metab, vol. 2, n. 11, 1942, pp. 615–624, DOI:10.1210/jcem-2-11-615.
  8. ^ Klinefelter HF, Klinefelter syndrome: historical background and development, in South Med J, vol. 79, n. 45, 1986, pp. 1089–1093, DOI:10.1097/00007611-198609000-00012, PMID 3529433.
  9. ^ (EN) Holub D, Grumbach M, Jailer J, Seminiferous tubule dysgenesis (Klinefelter's syndrome) in identical twins, in J Clin Endocrinol Metab, vol. 18, n. 12, dicembre 1958, pp. 1359-68, PMID 13611020.
  10. ^ a b (EN) Bojesen A, Juul S, Gravholt CH, Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study, in Clin Endocrinol Metab, vol. 88, n. 2, 2003, pp. 622-6, PMID 12574191.
  11. ^ (EN) Jacobs PA, Recurrence risks for chromosome abnormalities, in Birth Defects Orig Artic Ser, vol. 15, 5C, 1979, pp. 71-8, PMID 526617.
  12. ^ (EN) MacLean et al, Abnormalities of sex chromosome constitution in newborn babies, in Lancet, vol. 19, 2(7199), agosto 1961, pp. 406-8, PMID 13764957.
  13. ^ (EN) Visootsak J, Aylstock M, Graham JM Jr, Klinefelter syndrome and its variants: an update and review for the primary pediatrician, in Clin Pediatr (Phila), vol. 40, n. 12, dicembre 2001, pp. 639-51, PMID 11771918.
  14. ^ Mazzocco e Ross, p. 50.
  15. ^ Matlach J, Grehn F, Klink T, Klinefelter Syndrome Associated With Goniodysgenesis, in J Glaucoma, gennaio 2012, DOI:10.1097/IJG.0b013e31824477ef, PMID 22274665.
  16. ^ Joan K Morris, Eva Alberman, Claire Scott e Patricia Jacobs, Is the prevalence of Klinefelter syndrome increasing?, in European Journal of Human Genetics, vol. 16, n. 2, 2007, pp. 163–170, DOI:10.1038/sj.ejhg.5201956.
  17. ^ De Leo, Fasano e Ginelli, p. 585.
  18. ^ a b Cassidy e Allanson.
  19. ^ a b De Leo, Fasano e Ginelli, p. 586.
  20. ^ Verri A, Cremante A, Clerici F, Destefani V, Radicioni A, Klinefelter's syndrome and psychoneurologic function, in Mol. Hum. Reprod., vol. 16, n. 6, giugno 2010, pp. 425–33, DOI:10.1093/molehr/gaq018, PMID 20197378.
  21. ^ Chow JC, Yen Z, Ziesche SM, Brown CJ, Silencing of the mammalian X chromosome, in Annu Rev Genomics Hum Genet, vol. 6, 2005, pp. 69–92, DOI:10.1146/annurev.genom.6.080604.162350, PMID 16124854.
  22. ^ Blaschke RJ, Rappold G, The pseudoautosomal regions, SHOX and disease, in Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 16, n. 3, giugno 2006, pp. 233–9, DOI:10.1016/j.gde.2006.04.004, PMID 16650979.
  23. ^ Jacobs PA, Strong JA, A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism, in Nature, vol. 183, n. 4657, 31 gennaio 1959, pp. 302–3, DOI:10.1038/183302a0, PMID 13632697.
  24. ^ Jacobs PA, The William Allan Memorial Award address: human population cytogenetics: the first twenty-five annos, in Am J Hum Genet, vol. 34, n. 5, settembre 1982, pp. 689–98, PMC 1685430, PMID 6751075.
  25. ^ a b (EN) Linden MG, Bender BG, Robinson A, Sex chromosome tetrasomy and pentasomy, in Pediatrics, vol. 96, 4 Pt 1, ottobre 1995, pp. 672–82, PMID 7567329.
  26. ^ a b (EN) Patacchiola F, Sciarra A, Di Fonso A, D'Alfonso A, Carta G, 49, XXXXY syndrome: an Italian child, in J. Pediatr. Endocrinol. Metab., vol. 25, n. 1-2, 2012, pp. 165–6, PMID 22570969.
  27. ^ (EN) Fraccaro M, Kaijser K, Lindsten J, A child with 49 chromosomes, in Lancet, vol. 2, n. 7156, ottobre 1960, pp. 899–902, PMID 13701146.
  28. ^ (EN) Tartaglia N, Ayari N, Howell S, D'Epagnier C, Zeitler P, 48,XXYY, 48,XXXY and 49,XXXXY syndromes: not just variants of Klinefelter syndrome, in Acta Paediatr., vol. 100, n. 6, giugno 2011, pp. 851–60, DOI:10.1111/j.1651-2227.2011.02235.x, PMC 3314712, PMID 21342258.
  29. ^ (EN) Frühmesser A, Kotzot D, Chromosomal variants in klinefelter syndrome, in Sex Dev, vol. 5, n. 3, 2011, pp. 109–23, DOI:10.1159/000327324, PMID 21540567.
  30. ^ Nelson, pp. 1350-1355.
  31. ^ (EN) Lim AS, Fong Y, Yu SL, Estimates of sperm sex chromosome disomy and diploidy rates in a 47,XXY/46,XY mosaic Klinefelter patient, in Hum. Genet., vol. 104, n. 5, maggio 1999, pp. 405–9, PMID 10394932.
  32. ^ (EN) Velissariou V, Christopoulou S, Karadimas C, Pihos I, Kanaka-Gantenbein C, Kapranos N, Kallipolitis G, Hatzaki A, Rare XXY/XX mosaicism in a phenotypic male with Klinefelter syndrome: case report, in Eur J Med Genet, vol. 49, n. 4, 2006, pp. 331–7, DOI:10.1016/j.ejmg.2005.09.001, PMID 16829354.
  33. ^ (EN) Laron Z, Hochman IH, Small testes in prepubetal boys with Klinefelter's syndrome, in J Clin Endocrinol Metab, vol. 32, n. 5, maggio 1971, pp. 671-2, PMID 5577887.
  34. ^ (EN) Zeger MP, Zinn AR, Lahlou N, Ramos P, Kowal K, Samango-Sprouse C, Ross JL, Effect of ascertainment and genetic features on the phenotype of Klinefelter syndrome, in J Pediatr, vol. 152, n. 5, maggio 2008, pp. 716-22, PMID 18410780.
  35. ^ a b (EN) Salbenblatt JA, Bender BG, Puck MH, Robinson A, Faiman C, Winter JS, Pituitary-gonadal function in Klinefelter syndrome before and during puberty, in Pediatr Res, vol. 19, n. 1, gennaio 1985, pp. 82-6, PMID 3918293.
  36. ^ a b c (EN) Stewart DA, Bailey JD, Netley CT, Park E, Growth, development, and behavioral outcome from mid-adolescence to adulthood in subjects with chromosome aneuploidy: the Toronto Study, in Birth Defects Orig Artic Ser, vol. 26, n. 4, 1990, pp. 131-88, PMID 2090316.
  37. ^ a b (EN) Kamischke A, Baumgardt A, Horst J, Nieschlag E, Clinical and diagnostic features of patients with suspected Klinefelter syndrome, in J Androl, vol. 24, n. 1, Jan-Feb 2003, pp. 41-8, PMID 12514081.
  38. ^ a b (EN) Wikström AM, Raivio T, Hadziselimovic F, Wikström S, Tuuri T, Dunkel L, Klinefelter syndrome in adolescence: onset of puberty is associated with accelerated germ cell depletion, in J Clin Endocrinol Metab, vol. 89, n. 5, maggio 2004, pp. 2263-70, PMID 15126551.
  39. ^ (EN) Müller J, Skakkebaek NE, Ratcliffe SG, Quantified testicular histology in boys with sex chromosome abnormalities, in Int J Androl, vol. 18, n. 2, aprile 1995, pp. 57-62, PMID 7665210.
  40. ^ (EN) Ratcliffe SG, The sexual development of boys with the chromosome constitution 47,XXY (Klinefelter's syndrome), in Clin Endocrinol Metab, vol. 11, n. 3, novembre 1982, pp. 703-16, PMID 7139994.
  41. ^ a b c Mazzocco e Ross, p. 52.
  42. ^ Incidenza sindromi genetiche causa di ritardo mentale, su disabilitaintellettive.it. URL consultato il 21 ottobre 2012.
  43. ^ (EN) Bender BG, Linden MG, Robinson A, Neuropsychological impairment in 42 adolescents with sex chromosome abnormalities, in Am J Med Genet, vol. 48, n. 3, ottobre 1993, pp. 169-73, PMID 8291574.
  44. ^ a b (EN) Graham JM Jr, Bashir AS, Stark RE, Silbert A, Walzer S, Oral and written language abilities of XXY boys: implications for anticipatory guidance, in Pediatrics, vol. 81, n. 6, giugno 1988, pp. 795-806, PMID 3368277.
  45. ^ (EN) Netley C, Rovet J, Hemispheric lateralization in 47,XXY Klinefelter's syndrome boys, in Brain Cogn, vol. 3, n. 1, gennaio 1984, pp. 10-8, PMID 6537238.
  46. ^ (EN) Nielsen J, Johnsen SG, Sørensen K, Follow-up 10 annos later of 34 Klinefelter males with karyotype 47,XXY and 16 hypogonadal males with karyotype 46,XY, in Psychol Med, vol. 10, n. 2, maggio 1980, pp. 345-52, PMID 7384334.
  47. ^ a b (EN) Walzer S, X chromosome abnormalities and cognitive development: implications for understanding normal human development, in J Child Psychol Psychiatry, vol. 26, n. 2, marzo 1985, pp. 177-84, PMID 3884639.
  48. ^ (EN) Mandoki MW, Sumner GS, Hoffman RP, Riconda DL, A review of Klinefelter's syndrome in children and adolescents, in J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, vol. 30, n. 2, marzo 1991, pp. 167-72, PMID 2016217.
  49. ^ (EN) Ratcliffe SG, Bancroft J, Axworthy D, McLaren W, Klinefelter's syndrome in adolescence, in Arch Dis Child, vol. 57, n. 1, gennaio 1982, pp. 6-12, PMID 7065696.
  50. ^ F. Tüttelmann, J. Gromoll, Novel genetic aspects of Klinefelter's syndrome., in Mol Hum Reprod, vol. 16, n. 6, giugno 2010, pp. 386-95, DOI:10.1093/molehr/gaq019, PMID 20228051.
  51. ^ Aksglaede L, Wikström AM, Rajpert-De Meyts E, Dunkel L, Skakkebaek NE, Juul A, Natural history of seminiferous tubule degeneration in Klinefelter syndrome, in Hum. Reprod. Update, vol. 12, n. 1, 2006, pp. 39–48, DOI:10.1093/humupd/dmi039, PMID 16172111.
  52. ^ Davies W, Isles AR, Burgoyne PS, Wilkinson LS, X-linked imprinting: effects on brain and behaviour, in Bioessays, vol. 28, n. 1, gennaio 2006, pp. 35–44, DOI:10.1002/bies.20341, PMID 16369947.
  53. ^ Skuse DH, James RS, Bishop DV, Coppin B, Dalton P, Aamodt-Leeper G, Bacarese-Hamilton M, Creswell C, McGurk R, Jacobs PA, Evidence from Turner's syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function, in Nature, vol. 387, n. 6634, giugno 1997, pp. 705–8, DOI:10.1038/42706, PMID 9192895.
  54. ^ Reik W, Walter J, Genomic imprinting: parental influence on the genome, in Nat. Rev. Genet., vol. 2, n. 1, gennaio 2001, pp. 21–32, DOI:10.1038/35047554, PMID 11253064.
  55. ^ Kato Y, Sasaki H, Imprinting and looping: epigenetic marks control interactions between regulatory elements, in Bioessays, vol. 27, n. 1, gennaio 2005, pp. 1–4, DOI:10.1002/bies.20171, PMID 15612042.
  56. ^ Delaval K, Feil R, Epigenetic regulation of mammalian genomic imprinting, in Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 14, n. 2, aprile 2004, pp. 188–95, DOI:10.1016/j.gde.2004.01.005, PMID 15196466.
  57. ^ Verona RI, Mann MR, Bartolomei MS, Genomic imprinting: intricacies of epigenetic regulation in clusters, in Annu. Rev. Cell Dev. Biol., vol. 19, 2003, pp. 237–59, DOI:10.1146/annurev.cellbio.19.111401.092717, PMID 14570570.
  58. ^ Haig D, Genomic imprinting and kinship: how good is the evidence?, in Annu. Rev. Genet., vol. 38, 2004, pp. 553–85, DOI:10.1146/annurev.genet.37.110801.142741, PMID 15568986.
  59. ^ Weinhäusel A, Haas OA, Evaluation of the fragile X (FRAXA) syndrome with methylation-sensitive PCR, in Hum. Genet., vol. 108, n. 6, giugno 2001, pp. 450–8, PMID 11499669.
  60. ^ Davies W, Isles AR, Wilkinson LS, Imprinted gene expression in the brain, in Neurosci Biobehav Rev, vol. 29, n. 3, maggio 2005, pp. 421–30, DOI:10.1016/j.neubiorev.2004.11.007, PMID 15820547.
  61. ^ Davies W, Isles AR, Wilkinson LS, Imprinted genes and mental dysfunction, in Ann. Med., vol. 33, n. 6, settembre 2001, pp. 428–36, PMID 11585104.
  62. ^ Zechner U, Wilda M, Kehrer-Sawatzki H, Vogel W, Fundele R, Hameister H, A high density of X-linked genes for general cognitive ability: a run-away process shaping human evolution?, in Trends Genet., vol. 17, n. 12, dicembre 2001, pp. 697–701, PMID 11718922.
  63. ^ (EN) Vallender EJ, Pearson NM, Lahn BT, The X chromosome: not just her brother's keeper, in Nat. Genet., vol. 37, n. 4, aprile 2005, pp. 343–5, DOI:10.1038/ng0405-343, PMID 15800647.
  64. ^ (EN) Ross MT, Grafham DV, Coffey AJ, et al., The DNA sequence of the human X chromosome, in Nature, vol. 434, n. 7031, marzo 2005, pp. 325–37, DOI:10.1038/nature03440, PMC 2665286, PMID 15772651.
  65. ^ Zinn AR, Ramos P, Elder FF, Kowal K, Samango-Sprouse C, Ross JL, Androgen receptor CAGn repeat length influences phenotype of 47,XXY (Klinefelter) syndrome, in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 90, n. 9, settembre 2005, pp. 5041–6, DOI:10.1210/jc.2005-0432, PMID 15956082.
  66. ^ Zitzmann M, Depenbusch M, Gromoll J, Nieschlag E, X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality influence phenotype and social characteristics as well as pharmacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter patients, in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, n. 12, dicembre 2004, pp. 6208–17, DOI:10.1210/jc.2004-1424, PMID 15579779.
  67. ^ JC. Giltay, MC. Maiburg, Klinefelter syndrome: clinical and molecular aspects., in Expert Rev Mol Diagn, vol. 10, n. 6, settembre 2010, pp. 765-76, DOI:10.1586/erm.10.63, PMID 20843200.
  68. ^ Ratcliffe S, Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities, in Arch. Dis. Child., vol. 80, n. 2, febbraio 1999, pp. 192–5, PMC 1717826, PMID 10325742.
  69. ^ a b c Bender BG, Puck MH, Salbenblatt JA, Robinson A, Dyslexia in 47,XXY boys identified at birth, in Behav. Genet., vol. 16, n. 3, maggio 1986, pp. 343–54, PMID 3753369.
  70. ^ a b Rovet J, Netley C, Bailey J, Keenan M, Stewart D, Intelligence and achievement in children with extra X aneuploidy: a longitudinal perspective, in Am. J. Med. Genet., vol. 60, n. 5, ottobre 1995, pp. 356–63, DOI:10.1002/ajmg.1320600503, PMID 8546146.
  71. ^ a b Walzer S, Bashir AS, Silbert AR, Cognitive and behavioral factors in the learning disabilities of 47,XXY and 47,XYY boys, in Birth Defects Orig. Artic. Ser., vol. 26, n. 4, 1990, pp. 45–58, PMID 2090328.
  72. ^ Porter ME, Gardner HA, DeFeudis P, Endler NS, Verbal deficits in Klinefelter (XXY) adults living in the community, in Clin. Genet., vol. 33, n. 4, aprile 1988, pp. 246–53, PMID 3359682.
  73. ^ Ratcliffe SG, Turner's syndrome, in Arch. Dis. Child., vol. 61, n. 9, settembre 1986, p. 928, PMC 1778025, PMID 3767428.
  74. ^ Stewart DA, Netley CT, Bailey JD, Haka-Ikse K, Platt J, Holland W, Cripps M, Growth and development of children with X and Y chromosome aneuploidy: a prospective study, in Birth Defects Orig. Artic. Ser., vol. 15, n. 1, 1979, pp. 75–114, PMID 444647.
  75. ^ Rovet J, Netley C, Keenan M, Bailey J, Stewart D, The psychoeducational profile of boys with Klinefelter syndrome, in J Learn Disabil, vol. 29, n. 2, marzo 1996, pp. 180–96, PMID 8820203.
  76. ^ Grace RJ, Klinefelter's syndrome: a late diagnosis, in Lancet, vol. 364, n. 9430, 2004, p. 284, DOI:10.1016/S0140-6736(04)16679-8, PMID 15262107.
  77. ^ J. T. Manning, L. P. Kilduff e R. Trivers, Digit ratio (2D:4D) in Klinefelter's syndrome, in Andrology, vol. 1, n. 1, 2013-01, pp. 94–99, DOI:10.1111/j.2047-2927.2012.00013.x. URL consultato l'11 aprile 2021.
  78. ^ a b Price WH, Clayton JF, Wilson J, Collyer S, De Mey R, Causes of death in X chromatin positive males (Klinefelter's syndrome), in J Epidemiol Community Health, vol. 39, n. 4, dicembre 1985, pp. 330–6, PMC 1052467, PMID 4086964.
  79. ^ a b Bojesen A, Juul S, Birkebaek NH, Gravholt CH, Morbidity in Klinefelter syndrome: a Danish register study based on hospital discharge diagnoses, in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 91, n. 4, aprile 2006, pp. 1254–60, DOI:10.1210/jc.2005-0697, PMID 16394093.
  80. ^ a b Pacenza N, Pasqualini T, Gottlieb S, Knoblovits P, Costanzo PR, Stewart Usher J, Rey RA, Martínez MP, Aszpis S, Clinical Presentation of Klinefelter's Syndrome: Differences According to Age, in Int J Endocrinol, vol. 2012, 2012, p. 324835, DOI:10.1155/2012/324835, PMC 3265068, PMID 22291701.
  81. ^ Bengt Zöller, Jianguang Ji e Jan Sundquist, High Risk of Venous Thromboembolism in Klinefelter Syndrome, in Journal of the American Heart Association: Cardiovascular and Cerebrovascular Disease, vol. 5, n. 5, 20 maggio 2016, DOI:10.1161/JAHA.116.003567. URL consultato il 22 marzo 2021.
  82. ^ Tincani BJ, Mascagni BR, Pinto RD, Guaragna-Filho G, Castro CC, Sewaybricker LE, Viguetti-Campos NL, Marques-de-Faria AP, Maciel-Guerra AT, Guerra-Júnior G., Klinefelter syndrome: an unusual diagnosis in pediatric patients., in J Pediatric, luglio 2012, PMID 22915094.
  83. ^ Hainsworth JD, Greco FA, Germ cell neoplasms and other malignancies of the mediastinum, in Cancer Treat. Res., vol. 105, 2001, pp. 303–25, PMID 11224992.
  84. ^ Swerdlow AJ, Hermon C, Jacobs PA, Alberman E, Beral V, Daker M, Fordyce A, Youings S, Mortality and cancer incidence in persons with numerical sex chromosome abnormalities: a cohort study, in Ann. Hum. Genet., vol. 65, Pt 2, marzo 2001, pp. 177–88, DOI:10.1017/S0003480001008569, PMID 11427177.
  85. ^ a b Swerdlow AJ, Schoemaker MJ, Higgins CD, Wright AF, Jacobs PA, Cancer incidence and mortality in men with Klinefelter syndrome: a cohort study, in J. Natl. Cancer Inst., vol. 97, n. 16, agosto 2005, pp. 1204–10, DOI:10.1093/jnci/dji240, PMID 16106025.
  86. ^ Peet J,Weaver DD, Vance GH. 49, XXXXY: a distinct phenotype. Three new cases and revies. J Med Genet 1998; 35:420-424.
  87. ^ a b (EN) Ferlin A, Garolla A, Foresta C, Chromosome abnormalities in sperm of individuals with constitutional sex chromosomal abnormalities, in Cytogenet. Genome Res., vol. 111, n. 3-4, 2005, pp. 310–6, DOI:10.1159/000086905, PMID 16192710.
  88. ^ (EN) Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E, Klinefelter's syndrome, in Lancet, vol. 364, n. 9430, 2004, pp. 273–83, DOI:10.1016/S0140-6736(04)16678-6, PMID 15262106.
  89. ^ Forti G, Csilla K, La fertilità nella sindrome di Klinefelter: implicazioni pratiche e terapia, in L'Endocrinologo, vol. 7, 2006, pp. 32-9.
  90. ^ (EN) Bojesen A, Gravholt CH, Klinefelter syndrome in clinical practice, in Nat Clin Pract Urol, vol. 4, n. 4, aprile 2007, pp. 192–204, DOI:10.1038/ncpuro0775, PMID 17415352.
  91. ^ (EN) Abramsky L, Chapple J, 47,XXY (Klinefelter syndrome) and 47,XYY: estimated rates of and indication for postnatal diagnosis with implications for prenatal counselling, in Prenat Diagn, vol. 17, n. 4, aprile 1997, pp. 363-8, PMID 9160389.
  92. ^ (EN) Smyth CM, Bremner WJ, Klinefelter syndrome, in Arch Intern Med, vol. 158, n. 12, 22 giugno 1998, pp. 1309-14, PMID 9645824.
  93. ^ (PL) Grzywa-Celińska A, Rymarz E, Mosiewicz J, [Diagnosis differential of Klinefelter's syndrome in a 24-anno old male hospitalized with with sudden dyspnoea--case report], in Pol. Merkur. Lekarski, vol. 27, n. 160, ottobre 2009, pp. 331–3, PMID 19928664.
  94. ^ PA. Jacobs, The incidence and etiology of sex chromosome abnormalities in man., in Birth Defects Orig Artic Ser, vol. 15, n. 1, 1979, pp. 3-14, PMID 444646.
  95. ^ Kamischke A, Baumgardt A, Horst J, Nieschlag E, Clinical and diagnostic features of patients with suspected Klinefelter syndrome, in J. Androl., vol. 24, n. 1, 2003, pp. 41–8, PMID 12514081.
  96. ^ (CS) Kurková S, Hána V, Mayerová K, Pacovská K, Musilová J, Stĕpán J, Michalová K e Zemanová Z, Molecular cytogenetic diagnosis of Klinefelter's syndrome in men more frequently detects sex chromosome mosaicism than classical cytogenetic methods, in Cas. Lek. Cesk., vol. 138, n. 8, aprile 1999, pp. 235–8, PMID 10510542.
  97. ^ a b (EN) Kleinheinz A, Schulze W, Klinefelter's syndrome: new and rapid diagnosis by PCR analysis of XIST gene expression, in Andrologia, vol. 26, n. 3, 1994, pp. 127–9, PMID 8085664.
  98. ^ (EN) Harold Chen, Klinefelter Syndrome Differential Diagnoses, su emedicine.medscape.com, medscape.com. URL consultato il 18 agosto 2012.
  99. ^ Sanz-Cortés M, Raga F, Cuesta A, Claramunt R, Bonilla-Musoles F, Prenatally detected double trisomy: Klinefelter and Down syndrome, in Prenat. Diagn., vol. 26, n. 11, novembre 2006, pp. 1078–80, DOI:10.1002/pd.1561, PMID 16958145.
  100. ^ Wikström AM, Dunkel L, Klinefelter syndrome, in Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 25, n. 2, aprile 2011, pp. 239–50, DOI:10.1016/j.beem.2010.09.006, PMID 21397196.
  101. ^ (EN) Moskovic DJ, Freundlich RE, Yazdani P, Lipshultz LI, Khera M, Subcutaneous implantable testosterone pellets overcome noncompliance in adolescents with klinefelter syndrome, in J Androl, vol. 33, n. 4, luglio 2012, pp. 570-3, PMID 21940986.
  102. ^ a b Simm PJ, Zacharin MR, The psychosocial impact of Klinefelter syndrome--a 10 anno review, in J. Pediatr. Endocrinol. Metab, vol. 19, n. 4, aprile 2006, pp. 499–505, PMID 16759035.
  103. ^ Gabriele R, Borghese M, Conte M, Egidi F, [Clinical-therapeutic features of gynecomastia], in G Chir, vol. 23, n. 6-7, 2002, pp. 250–2, PMID 12422780.
  104. ^ (EN) Harold Chen, Klinefelter Syndrome - Treatment, su emedicine.medscape.com, medscape.com. URL consultato il 4 settembre 2012.
  105. ^ Fullerton G, Hamilton M, Maheshwari A., Should non-mosaic Klinefelter syndrome men be labelled as infertile in 2009?, in Hum Reprod., vol. 25, n. 3, 2010, pp. 588–97, DOI:10.1093/humrep/dep431, PMID 20085911.
  106. ^ Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, Goldstein M, Rosenwaks Z, Schlegel PN, Success of testicular sperm extraction [corrected] and intracytoplasmic sperm injection in men with Klinefelter syndrome, in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 90, n. 11, novembre 2005, pp. 6263–7, DOI:10.1210/jc.2004-2322, PMID 16131585.
  107. ^ (EN) Vignozzi L, Corona G, Forti G, Jannini EA, Maggi M, Clinical and therapeutic aspects of Klinefelter's syndrome: sexual function, in Mol. Hum. Reprod., vol. 16, n. 6, giugno 2010, pp. 418–24, DOI:10.1093/molehr/gaq022, PMID 20348547.
  108. ^ Damani MN, Mittal R, Oates RD, Testicular tissue extraction in a young male with 47,XXY Klinefelter's syndrome: potential strategy for preservation of fertility, in Fertil. Steril., vol. 76, n. 5, novembre 2001, pp. 1054–6, PMID 11704135.
  109. ^ a b (EN) Medscape - follow-up, su emedicine.medscape.com. URL consultato il 19 agosto 2012.
  110. ^ (EN) Herlihy AS, McLachlan RI, Gillam L, Cock ML, Collins V, Halliday JL, The psychosocial impact of Klinefelter syndrome and factors influencing quality of life, in Genet. Med., vol. 13, n. 7, luglio 2011, pp. 632–42, DOI:10.1097/GIM.0b013e3182136d19, PMID 21546843.
  111. ^ (EN) Bojesen A, Juul S, Birkebaek N, Gravholt CH, Increased mortality in Klinefelter syndrome [collegamento interrotto], in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, n. 8, agosto 2004, pp. 3830–4, DOI:10.1210/jc.2004-0777, PMID 15292313.
  112. ^ (EN) Swerdlow AJ, Higgins CD, Schoemaker MJ, Wright AF, Jacobs PA, Mortality in patients with Klinefelter syndrome in Britain: a cohort study [collegamento interrotto], in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 90, n. 12, dicembre 2005, pp. 6516–22, DOI:10.1210/jc.2005-1077, PMID 16204366.

Bibliografia

Voci correlate

Altri progetti

Collegamenti esterni

Classificazione
e risorse esterne (EN) 		ICD-9-CM: 758.7; ICD-10-CM: Q98.4 e Q98.0; MeSH: D007713;

MedlinePlus: 000382;eMedicine: 945649;

Controllo di autoritàLCCN (EN) sh85072641 · GND (DE) 4164211-9 · J9U (EN, HE) 987007545795405171
  Portale Biologia
Wikimedaglia
Wikimedaglia
Questa è una voce di qualità.
È stata riconosciuta come tale il giorno 29 novembre 2012 — vai alla segnalazione.
Naturalmente sono ben accetti altri suggerimenti e modifiche che migliorino ulteriormente il lavoro svolto.

Segnalazioni  ·  Criteri di ammissione  ·  Voci di qualità in altre lingue