Questo matrimonio sembrava avvicinare le due famiglie, da tempo in conflitto per il possesso del Monferrato. In realtà il matrimonio era per entrambe le fazioni una mossa politica: da parte mantovana, per eliminare le residue pretese di Carlo Emanuele I sul Monferrato, da parte del Savoia, prevedendo le future difficoltà dei Gonzaga nell'assicurare la continuazione della dinastia, per poter vantare con maggior forza, grazie alla parentela acquisita, proprio quei diritti.
Duca di Mantova
Dopo la morte del padre, Francesco assunse il titolo di duca di Mantova (10 giugno 1612). Il suo ducato però durò solo pochi mesi nei quali non si ricordano avvenimenti di rilievo, se non la contesa con Ranuccio Farnese, duca di Parma, ex acerrimo nemico del padre, che dopo la morte di questi lo aveva accusato di una congiura architettata contro di lui qualche tempo prima. La contesa sembrava destinata a risolversi con le armi, ma azioni diplomatiche del Savoia e dell'ambasciatore di Francia contribuirono a riportare la pace tra le due fazioni.
Francesco cercò anche di ridurre le spese e riassestare le finanze dello stato, lasciate esangui dal padre.
Morte
La sua opera però si interruppe ben presto: l'epidemia di vaiolo che infestava il mantovano prima colpì a morte il figlioletto Ludovico e poche settimane dopo, il 22 dicembre 1612, causò la morte anche del duca. Fu tumulato nella Basilica di Santa Barbara.[4]
D'argento, alla croce patente di rosso accantonate da quattro aquile affrontate e spiegate di nero. Sul tutto partito di due e troncato di due, che dà nove quarti: nel 1o di rosso all'aquila bicipite spiegata d'oro, bicoronata dello stesso (Impero Romano d'Oriente); nel 2o di rosso al leone dalla coda doppia d'argento, armato e lampassato d'oro, coronato e collarinato dello stesso (Boemia); nel 3o fasciato d'oro e di nero (Gonzaga antico); nel 4o d'argento alla croce potenziata d'oro accantonata da quattro crocette dello stesso (Gerusalemme); nel 6o d'argento al capo di rosso (Aragona); nel 7o fasciato d'oro e di nero di dieci pezzi al crancelino di verde attraversante (Sassonia); nell'8o d'azzurro seminato di crocette ricrocettate e fitte d'oro a due barbi addossati dello stesso (Bar); nel 9o di rosso alla croce d'oro accantonata da quattro B greche dello stesso, addossate due a due (Costantinopoli). Nel punto d'onore di rosso alla fascia d'argento (Austria) timbrato da corona arciducale