Holmes è nato il 14 febbraio 1969, ultimo di dieci figli. Inizia a fare il DJ nei pub della nativa Belfast all'età di 15 anni. Il suo primo brano di successo è stato "DeNiro", con Ashley Beedle, nel 1992. Nella prima metà degli anni novanta conduceva due famose serate presso il Belfast Art College conosciute come "Sugar Sweet" e "Shake Yer Brain". È risaputo che gli Orbital scrissero il brano "Belfast", pubblicato sul loro omonimo debut album, dopo aver suonato in una serata "Sugar Sweet".
Holmes ha pubblicato This Film's Crap Let's Slash the Seats, nel 1995. Uno dei brani del disco è stato inserito nella colonna sonora del film π - Il teorema del delirio. D'altronde lui stesso ha affermato che l'ispirazione per il disco gli era venuta da film e da colonne sonore. La canzone che apre il disco, "No Man's Land," è stata ispirata dal film In the Name of the Father di Daniel Day-Lewis. Nello stesso anno, ha collaborato anche all'album Infernal Love della rock band nordirlandese Therapy?.
Nel 1997, Holmes ha pubblicato Let's Get Killed, descritto come colonna sonora di un film immaginario.
Nel 2001 ha partecipato alla la colonna sonora di un altro film di Soderbergh, il remake di Ocean's Eleven, con brani tratti da Let's Get Killed e Bow Down to the Exit Sign.
Dopo un mix album, Come Get It I Got It del 2002, Holmes ha pubblicato David Holmes Presents The Free Association (2003). Questo non andrebbe considerato un album solista ma l'album di una vera e propria band: la Free Association comprende altri 4 musicisti, con cui Holmes ha anche effettuato un tour.
Prima di intraprendere la carriera di musicista Holmes ha fatto il parrucchiere e il cuoco. Per breve tempo ha anche gestito un locale, il Café Mogwai, a Belfast, vicino alla Queen's University.