Dopo la morte di suo padre nel 1608, questi venne succeduto dal figlio primogenito Giovanni per breve tempo dal momento che, morendo senza figli, questi lasciò il posto a Carlo nel 1613.
Matrimonio
L'8 febbraio 1612, Carlo sposò la contessa Isabella d'Adda, figlia del conte Ercole e già vedova del conte Carlo Barbiano di Belgiojoso. Dopo la morte di Carlo III, Isabella si ritirò come monaca nel Monastero della visitazione di Arona dove morì nel 1658.
Palazzo Borromeo
Nel 1632 dedicò alla moglie la contessa Isabella D'Adda la costruzione di un palazzo principesco su una delle isole del Lago Maggiore di sua proprietà: il risultato fu la creazione del Palazzo Borromeo dell'Isola Bella che fu da lui commissionato per progetto all'architetto milanese Angelo Crivelli che ne prese anche la direzione dei lavori. L'edificazione del palazzo venne interrotta pochi decenni dopo per lo scoppio dell'epidemia della peste, lasciando la struttura perlopiù incompiuta. Il progetto venne completato nella seconda metà del secolo dal figlio Vitaliano VI.