Fin dalla giovane età sente la predisposizione per il mondo dello spettacolo decidendo di partecipare ad un corso di recitazione presso la Sylvia Young Theatre School di Marylebone, Londra. L'esperienza acquisita le permetterà di essere selezionata per partecipare al programma televisivo di intrattenimento per i più piccoli Scratchy & Co.. Ancora adolescente, presta il suo volto per una campagna pubblicitaria per la rivista musicale Smash Hits venendo notata da alcuni produttori che in quel periodo stavano cercando una giovane cantante da avviare alla carriera musicale.[2]
Grazie alle sue doti canore, benché solamente quindicenne, con lo pseudonimo di "Billie" incide il suo primo singolo, Because We Want To per la Innocent Records, un singolo distribuito dal 29 giugno 1998[2] che raggiunge ben presto le vette delle classifiche britanniche. Billie Piper risulterà essere la più giovane artista a conquistare il primo posto nelle vendite nel mercato discografico del Regno Unito. Il singolo seguente, Girlfriend, replica il successo debuttando al numero uno. in quel periodo i tabloid inglesi mostrano un forte interesse per la sua vita privata in seguito al fidanzamento con uno dei componenti dei 5ive, Rich.
La sua carriera si divide tra musica e televisione. Nel 2000, diciottenne, si sposa con il conduttore radiotelevisivo Chris Evans, all'epoca trentacinquenne; la coppia divorzierà nel 2007. Dopo aver ottenuto un buon successo come cantante tra il 1998 e il 2000, nel 2003 abbandona la musica per dedicarsi esclusivamente alla recitazione. Viene scelta per ricoprire il ruolo di Rose Tyler come compagna prima di Christopher Eccleston e poi di David Tennant in Doctor Who.[3] Nel 2019, Piper è apparsa insieme a Sally Hawkins, Alice Lowe e David Thewlis in Bellezza infinita, diretto da Craig Roberts.[4]
Nel 2020 crea, insieme a Lucy Prebble, la serie TV I Hate Suzie, dove interpreta anche la protagonista e per la quale viene candidata ai British Academy Television Awards come miglior attrice protagonista. La serie è stata accolta positivamente dalla critica ed è stata rinnovata per una seconda stagione. Il quotidiano The Guardian l'ha recensita con cinque stelle, descrivendo il personaggio di Piper come "nudo, lascivo e gioiosamente oltre ogni limite" in "questa divertente, scabrosa serie".[5]
Nel marzo 2021 è stato annunciato che Piper sarà nel cast dell'adattamento del libro per bambini Catherine, Called Birdy.[6]