Profondamente interessato alla Carolina, Middleton fu un pensatore più radicale del padre; fu capo del Partito Americano in Carolina e uno dei più importanti membri del Comitato sulla Sicurezza e dei Comitati segreti. Nel 1776 Middleton fu eletto per succedere al padre al Congresso continentale, e in seguito fu uno dei firmatari della Dichiarazione d'indipendenza. Sempre nel 1776, lui e William Henry Drayton disegnarono il Gran Sigillo della Carolina del Sud. Il suo atteggiamento verso i lealisti fu definito spietato, in contrasto con altri patrioti della Carolina del Sud come Francis Marion che cercarono di riconciliarsi con i lealisti dopo la fine della guerra.[2][3]
Middleton morì il 1º gennaio 1797 all'età di 44 anni e fu sepolto nella tomba di famiglia nei giardini di Middleton Place.[4] Il necrologio sulla State Gazette of South-Carolina lo descrive come "tenero marito e genitore, maestro di umanità, patriota costante e incrollabile, gentiluomo e studioso". La piantagione passò al figlio maggiore Henry, che in seguito divenne governatore della Carolina del Sud, delegato alla Camera dei rappresentanti degli Stati Uniti d'America e ministro per la Russia.