La région de San Diego a été habitée depuis plus de 10 siècles par le peuple Kumeyaay. Le premier Européen à visiter la région est l'explorateur portugais João Rodrigues Cabrilho qui navigue pour la Couronne de Castille. Voyageant sur son navire San Salvador depuis Navidad en Nouvelle-Espagne, Cabrillo revendique la baie de San Diego pour l'empire espagnol en 1542 et baptisé le site « San Miguel ». En novembre 1602, Sebastián Vizcaíno est envoyé pour cartographier la côte californienne. En arrivant sur son navire San Diego, Vizcaíno sonde les zones côtières qui sont maintenant connus comme Mission Bay et Point Loma et nomma la région d'après le saintcatholiqueDiego d'Alcalá, un Espagnol plus communément appelé « San Diego de Alcalá ». Le , le premier service religieux chrétien est enregistré en Haute-Californie est réalisé par le frère Antonio de la Ascensión, un membre de l'expédition de Vizcaíno, afin de célébrer la fête de San Diego.
