Mega Man Powered Up reprend à quelques détails près le scénario original de Mega Man.
En l'an 200X, le Dr Wily décide de conquérir le monde, en dérobant les huit robots du docteur DrLight. Pendant le processus, il commet toutefois l'erreur d'ignorer deux de ses plus récents créations, Mega et Roll. Il incombe désormais à Mega, alias Mega Man, de neutraliser le vil professeur et ses huit acolytes.
En général, Mega Man Powered Up demeure fidèle au jeu original. Le héros peut courir, sauter, grimper aux échelles et tirer avec son canon. Plus tard, il lui sera également possible, en guise de bonus, de charger son canon et également d'effectuer une glissade d'esquive.
Plusieurs nouveautés viennent également renforcer le potentiel de rejouabilité comme deux nouveaux boss (Oil Man et Time Man), plusieurs personnages secrets à débloquer, près de cent niveaux supplémentaires, un éditeur de niveaux simplifié ; le jeu original comprenant des graphismes remis au goût du jour. De plus, contrairement au jeu original, Mega Man Powered Up dispose d'un niveau d'introduction dans lequel le joueur contrôle Rock (Mega Man) sans son armure de combat.