En 1776, il se fiance avec Sophie-Dorothée de Wurtemberg, fille aînée de Frédéric II Eugène, duc de Wurtemberg. L'engagement fut cependant rompu pour que Sophia Dorothée puisse épouser le beau-frère récemment veuf de Louis, le tsarévitch Paul Petrovitch, fils et héritier de Catherine II « la Grande », impératrice de Russie . Louis reçu une compensation monétaire lorsque l'engagement fut rompu.
Le prince Louis voit le jour dans la ville de Prenzlau dans le Margraviat de Brandebourg, où son père, qui était au service militaire prussien, était en poste. Le jeune prince appartient à la branche de Hesse-Darmstadt, cette seconde branche appartient à la première branche de la maison de Hesse, elle-même issue de la première branche de la maison de Brabant. Alors que le père séjourne principalement dans la ville de Pirmasens pour y consacrer sa carrière militaire, les enfants grandissent avec la mère, dite la « Grande Landgravine », dans la ville de Bouxwiller, qui fut autrefois la résidence des comtes de Hanau-Lichtenberg et faisait désormais partie des possessions de Hesse-Darmstadt sur la rive gauche du Rhin[1].
En 1815, le grand-duché rentre dans la Confédération germanique sous la présidence autrichienne après la chute de Napoléon et l'effondrement de la confédération du Rhin. Néanmoins, le grand-duc dut céder à la Prusse ses territoires de Westphalie mais s'étendit sur les bords du Rhin, autour de Mayence : Louis prit alors le titre de « grand-duc de Hesse et sur le Rhin ».
En 1816, il rendit aux landgraves de Hesse-Hombourg leur souveraineté, dont ils avaient été dépouillés en 1806. En 1820, Louis donna à son peuple une constitution assez libérale, faisant du grand-duché une monarchie constitutionnelle. Dès lors, le grand-duc partage le pouvoir législatif avec deux chambres.
Mort et postérité
Le 6 avril 1830, Louis Ier meurt à l'âge de 76 ans à Darmstadt après 25 années de règne en tant que grand-duc. Ses successeurs, Louis II (1830), et Louis III (1848), s'attirèrent des difficultés durant leurs règnes, en retirant ou restreignant les libertés que leur père et grand-père avait accordées.
En 1844, une colonne de 33 mètres appelée Langer Ludwig (signifiant Long Louis), fut érigée en commémoration du règne de Louis Ier, au milieu de la Luisenplatz, la plus grande place de Darmstadt.