Il est repêché le 6 juin2006 par les Padres de San Diego au neuvième tour de sélection[1]. Il perçoit un bonus de 6 000 dollars à la signature de son premier contrat professionnel le 12 juin 2006.
Pour les Redbirds de Memphis, le club-école des Cardinals au niveau AAA, Freese maintient des moyennes de bâton de 0,306 et 0,300 lors des saisons 2008 et 2009[2].
Il entreprend la saison 2009 en Ligue majeure avec Saint-Louis, jouant son premier match le 6 avril. Mais il se distingue peu et est réaffecté en ligues mineures. Il revient au plus haut niveau en septembre, alors que les équipes augmentent leurs effectifs à 40 joueurs, et hausse sa moyenne à la plaque de 0,158 à 0,323 durant cette période[3]. Il termine ce premier séjour dans les grandes ligues avec une moyenne au bâton de 0,323, un coup de circuit et 7 points produits en 17 parties.
Freese porte le numéro 12 à ses débuts avec les Cards, mais lors de son rappel en fin de saison on lui attribue l'uniforme numero 23.
En Série mondiale 2011, il frappe le 27 octobre un coup de circuit aux dépens de Mark Lowe des Rangers du Texas en 11emanche du sixième match de la finale, pour compléter le spectaculaire retour des Cardinals, en danger d'élimination, et forcer un septième et ultime match. Saint-Louis remporte la dernière partie et le titre mondial. Freese est nommé joueur par excellence de la Série mondiale grâce à une performance de 8 coups sûrs pour une moyenne au bâton de ,348 avec sept points produits en sept parties contre Texas. Il est le sixième athlète à être nommé meilleur joueur d'une Série de championnat et de Série mondiale la même année après Willie Stargell (1979), Darrell Porter (1982), Orel Hershiser (1988), Livan Hernandez (1997) et Cole Hamels (2008).
En 2012, Freese est pour la première fois invité au match des étoiles. Il établit de nouveaux records personnels de coups sûrs (147), de circuits (20), de points marqués (70) et de points produits (79) durant la saison, où il frappe pour ,293 en 144 parties jouées. Les Cardinals peuvent encore compter sur lui en séries éliminatoires, du moins durant la Série de divisions où Saint-Louis élimine le meilleur club de la ligue, les Nationals de Washington, en 5 matchs. Freese frappe pour ,421 dans cette série avec 8 coups sûrs, dont 3 doubles, en 19 présences au bâton. Il n'obtient toutefois que 5 coups sûrs en 26 pour une moyenne de ,192 dans les 7 matchs de Série de championnat où les Cardinals sont vaincus par les futurs champions, les Giants de San Francisco.
Saison 2013
Freese amorce la saison 2013 sur la liste des joueurs blessés pour des maux de dos[6] et il éprouve des difficultés à l'attaque à son retour[7]. En 138 matchs de saison régulière, il ne claque que 9 circuits, ajoutant 60 points produits pour aller avec une moyenne au bâton à la baisse (,262). Les Cardinals font appel en août au jeune Kolten Wong au troisième but en cours d'année, réduisant le temps de jeu de Freese[8].
Freese connaît de difficiles séries éliminatoires 2013, durant lesquelles il est blessé au mollet[9]. Avec 10 coups sûrs dont un circuit, il ne frappe que pour ,178 en 17 parties éliminatoires. Sa moyenne au bâton ne s'élève qu'à ,158 dans les 6 matchs de la Série mondiale 2013, que les Cardinals perdent aux mains des Red Sox de Boston.