Síntesis de indol de Fischer

La síntesis de indol de Fischer es una reacción química que produce el compuesto heterocíclico aromático indol a partir de una fenilhidrazina (sustituida) y un aldehído o cetona en condiciones ácidas.[1]​[2]​ La reacción fue descubierta en 1883 por Hermann Emil Fischer. Hoy medicamentos antimigraña de la clase triptán a menudo se sintetizan mediante este método.

The Fischer indole synthesis
The Fischer indole synthesis

La elección del catalizador ácido es muy importante. Ácidos de Brønsted como HCl, H2SO4, ácido polifosfórico y ácido p-toluenosulfónico han sido utilizados con éxito. Ácidos de Lewis como trifluoruro de boro, cloruro de zinc, cloruro de hierro y cloruro de aluminio también son catalizadores útiles para esta reacción. Varias revisiones han sido publicadas.[3]​[4]​[5]​

Mecanismo de reacción

La reacción de una fenilhidrazina (sustituida) con un carbonilo (aldehído o cetona) forma inicialmente una fenilhidrazona que isomeriza a la enamina respectiva (o 'eno-hidrazina'). Después de la protonación, se produce una transposición sigmatrópica produciendo una imina. La imina resultante forma un aminoacetal cíclico (o aminal), que bajo el catálisis ácido elimina NH3, dando como resultado la indol aromático energéticamente favorable.

Mecanismo de la síntesis de indol de Fischer

Los estudios de marcaje isotópico muestran que el nitrógeno del arilo (N1) de la fenilhidrazina de partida se incorpora al indol resultante.[6]​[7]​

Modificación de Buchwald

A través de una reacción catalizada por paladio, la síntesis de indol de Fischer puede efectuarse mediante el acoplamiento cruzado de bromuros de arilo e hidrazonahidrazonas.[8]​ Este resultado apoya la intermediación previamente propuesta como intermedios de hidrazona en la síntesis de indol de Fischer clásica. Estas N - arilhidrazonas se intercambian con otras cetonas, lo que amplía el alcance de este método.

The Buchwald modification of the Fischer indole synthesis
The Buchwald modification of the Fischer indole synthesis

Ácido metanosulfónico puede usarse como catalizador ácido en esta reacción.

Aplicación

Véase también

Referencias

  1. ↑ Fischer, E.; Jourdan, F. (1883). «Ueber die Hydrazine der Brenztraubensäure». Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 16 (2): 2241-2245. doi:10.1002/cber.188301602141. 
  2. ↑ Fischer, E.; Hess, O. (1884). «Synthese von Indolderivaten». Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 17 (1): 559-568. doi:10.1002/cber.188401701155. 
  3. ↑ van Order, R. B.; Lindwall, H. G. (1942). «Indole». Chemical Reviews 30 (1): 69-96. doi:10.1021/cr60095a004. 
  4. ↑ Robinson, B. (1963). «The Fischer Indole Synthesis». Chemical Reviews 63 (4): 373-401. doi:10.1021/cr60224a003. 
  5. ↑ Robinson, B. (1969). «Studies on the Fischer indole synthesis». Chemical Reviews 69 (2): 227-250. doi:10.1021/cr60258a004. 
  6. ↑ Allen, C. F. H.; Wilson, C. V. (1943). «The Use of N15 as a Tracer Element in Chemical Reactions. The Mechanism of the Fischer Indole Synthesis». Journal of the American Chemical Society 65 (4): 611-612. doi:10.1021/ja01244a033. 
  7. ↑ Clusius, K.; Weisser, H. R. (1952). «Reaktionen mit 15N. III. Zum Mechanismus der Fischer'schen Indolsynthese». Helvetica Chimica Acta 35 (1): 400-406. doi:10.1002/hlca.19520350151. 
  8. ↑ Wagaw, S.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. (1998). «A Palladium-Catalyzed Strategy for the Preparation of Indoles: A Novel Entry into the Fischer Indole Synthesis». Journal of the American Chemical Society 120 (26): 6621-6622. doi:10.1021/ja981045r.