Swainsonina

 
Swainsonina
Nombre IUPAC
(1S,2R,8R,8aR) -1,2,3,5,6,7,8,8a - Octohidroindolizina - 1,2,8-triol
General
Otros nombres Tridolgosir
Fórmula semidesarrollada C8H15NO3
Fórmula estructural Imagen de la estructura
Fórmula molecular ?
Identificadores
Número CAS 72741-87-8[1]​
Número RTECS NM2408666
ChEBI 9367
ChEMBL CHEMBL371197
ChemSpider 46788
DrugBank DB02034
PubChem 51683
UNII RSY4RK37KQ
KEGG C10173
InChI=InChI=1S/C8H15NO3/c10-5-2-1-3-9-4-6(11)8(12)7(5)9/h5-8,10-12H,1-4H2/t5-,6-,7-,8-/m1/s1
Key: FXUAIOOAOAVCGD-WCTZXXKLSA-N
Propiedades físicas
Masa molar 17 321 g/mol
Punto de fusión 416/−417 K (143/−690 °C)
Propiedades químicas
Solubilidad en agua 10 mg·ml-1
Valores en el SI y en condiciones estándar
(25 ℃ y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.
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La swainsonina es un derivado de la indolizidina que actúa como alcaloide.

Se puede encontrar en la naturaleza en varias plantas llamadas locoweed en Estados Unidos. Estas plantas provocan diferentes daños en el ganado, incluyendo la disminución del apetito, la parada del crecimiento en los animales jóvenes y la pérdida de peso en adultos, así como el cese de la reproducción. Al fenómeno se le llama «locoísmo».

A pesar de ello, se cree que la swansonina puede tener un uso potencial en el tratamiento de diferentes tipos de cánceres y se piensa que podría promover la restauración de la médula ósea dañada por algunos tipos de tratamiento contra el cáncer. Aun así, las propiedades farmacológicas de este producto no han sido investigadas a fondo, ya que los ensayos clínicos no han dado resultados alentadores.

Estructura química y reactividad

Químicamente, la swainsonina posee una estructura típica de muchos alcaloides, con un ciclo de 6 fusionado con uno de 5, con una estructura de tipo indolizidina. La estructura de uno de sus confórmeros estables se detalla a continuación (calculada por el método B3LYP con el conjunto de base 6-31G(d)):

Por otro lado, se ha estudiado la interacción de la swainsonina con los pares de bases nitrogenadas GC y AT (Guanina-citosina, adenina-timina), mediante estudios computacionales, y se ha llegado a la conclusión de que la swainsonina es una droga capaz de intercalarse entre los dos pares de bases.[2]​ Además, se ha estudiado la reactividad de esta molécula en la posición del nitrógeno, y se han obtenido diversos derivados procedentes de la n-alquilación.[3]​)

Farmacología

La swainsonina inhibe las glucósido-hidrolasas, específicamente de la N-glicosilación de ligandos.

Biosíntesis

El nombre de la sustancia deriva del correspondiente a un género de plantas, Swainsona, del que la contiene la especie
S. galegifolia, que aparece en la ilustración.

La biosíntesis de swainsonina se ha investigado en Rhizoctonia leguminicola (Hyphomycetes), y consiste en primer lugar en la conversión de la lisina en ácido pipecólico. El anillo de pirrolidina se forma gracias a la retención del átomo de carbono del grupo carboxilo del pipecolato, así como por el acoplamiento de dos átomos de carbono de acetato o de malonato para formar un pipecolilacetato.

La oxoindolizidina resultante se reduce a (1R, 8aS)-1-hidroxiindolizidina, que posteriormente se hidroxila en el átomo de carbono C2 para producir 1,2-dihidroxiindolizidina. Finalmente, un grupo de 8-hidroxi se introduce en el C-8a para producir swainsonina. La reducción de la cara β debería dar un rendimiento mayor de la configuración R (swainsonina), a diferencia de la configuración de S (eslaframina, otro alcaloide del mismo tipo cuya síntesis es similar a la de swainsonina) durante la primera mitad de la vía, lo que también se muestra en la siguiente figura junto con la biosíntesis de la swainsonina. La introducción de los grupos hidroxilo en las posiciones C2 y C8 aún está en fase de investigación.[4]​

Swainsonine Biosynthesis Scheme
Swainsonine Biosynthesis Scheme

Usos potenciales

La swainsonina es un potencial medicamento contra el cáncer para el tratamiento del glioma y el carcinoma gástrico.[5]​[6]​ Sin embargo, un ensayo clínico de fase II de GD0039 (una sal de clorhidrato de swainsonina) en 17 pacientes con carcinoma renal fue desalentador.[7]​ Su actividad contra los tumores se atribuye a su estimulación de los macrófagos.[8]​

La swainsonina también tiene aplicaciones potenciales como adyuvante de fármacos contra el cáncer y otras terapias. En los ratones, la swainsonina reduce la toxicidad de la doxorrubicina, fármaco empleado en quimioterapia, lo que sugiere que su empleo podría permitir el uso de dosis más altas del último fármaco. La swainsonina, además, podría promover la restauración de la médula ósea dañada por algunos tipos de tratamientos contra el cáncer[9]​[10]​[11]​[12]​[13]​ Además, la swainsonina es un supresor del apetito.[14]​

No obstante, los resultados clínicos en la mayor parte de sus usos potenciales no han dado resultados positivos.

Referencias

  1. ↑ Número CAS
  2. ↑ N-Alkylated Derivatives of Swainsonine (Derivados de la swainsonina procedentes de la n-alquilación).
  3. ↑ S. Riahi, S. Eynollahi, M.R. Ganjali, and Parviz Norouzi (marzo de 2010). «Electronic and Geometry Studies on Swainsonine, DNA Base Pairs and its Complex (Estudios electrónicos y geométricos de la swainsonina, los pares de bases del complejos)». Electrochemical science 5 (3): 355-366. Consultado el 15 de mayo de 2009. 
  4. ↑ Harris, Constance M.; Bruce C. Campbell, Russell J. Molyneux, and Thomas M. Harris (3 de junio de 1988). «Biosynthesis of swainsonine in the diablo locoweed (Astragalus oxyphysus) (Biosíntesis de swainsonina en la hierba del diablo Astragalus oxyphyrus)». Tetrahedron Letters 29 (38): 4815-4818. doi:10.1016/S0040-4039(00)80616-4. 
  5. ↑ Sun JY, Yang H, Miao S, Li JP, Wang SW, Zhu MZ, Xie YH, Wang JB, Liu Z, Yang Q (mayo de 2009). «Suppressive effects of swainsonine on C6 glioma cell in vitro and in vivo (Efectos de supresión de la swainsonina en la línea celular glioma C6 in vitro e in vivo)». Phytomedicine: International Journal of Phytotherapy and Phytopharmacology 16 (11): 1070-4. PMID 19427771. doi:10.1016/j.phymed.2009.02.012. 
  6. ↑ Sun JY, Zhu MZ, Wang SW, Miao S, Xie YH, Wang JB (mayo de 2007). «Inhibition of the growth of human gastric carcinoma in vivo and in vitro by swainsonine (Inhibición del desarrollo del carcinoma gástrico humano mediante el empleo de swainsonina in vivo e in vitro)». Phytomedicine : International Journal of Phytotherapy and Phytopharmacology 14 (5): 353-9. PMID 17097281. doi:10.1016/j.phymed.2006.08.003. 
  7. ↑ Shaheen PE, Stadler W, Elson P, Knox J, Winquist E, Bukowski RM (diciembre de 2005). «Phase II study of the efficacy and safety of oral GD0039 in patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (Estudio de Fase II de la eficacia y la seguridad de la administración oral de GD0039 a pacientes con carcinoma de células renales metastático o localmente avanzado)». Investigational New Drugs 23 (6): 577-81. PMID 16034517. doi:10.1007/s10637-005-0793-z. Consultado el 15 de mayo de 2009. 
  8. ↑ Das PC, Roberts JD, White SL, Olden K (1995). «Activation of resident tissue-specific macrophages by swainsonine (Activación de macrófagos residentes de especificidad tisular mediante el empleo de swainsonina)». Oncology Research 7 (9): 425-33. PMID 8835286. 
  9. ↑ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Green WR, Griffin WM, Sridhar R (noviembre de 2003). «Mice primed with swainsonine are protected against doxorubicin-induced lethality (Los ratones premiados con swainsonina se hallan protegidos contra el potencial mortífero de la doxorrubicina)». Cellular and Molecular Biology (Noisy-le-Grand, France) 49 (7): 1089-99. PMID 14682391. 
  10. ↑ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Green WR, Griffin WM, Sridhar R (noviembre de 2003). «Coadministration of swainsonine and doxorubicin attenuates doxorubicin-induced lethality in mice (La administración conjunta de swainsonina y doxorrubicina atenúa el potencial mortífero de la última en los ratones)». Cellular and Molecular Biology (Noisy-le-Grand, France) 49 (7): 1037-48. PMID 14682385. 
  11. ↑ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Griffin WM, Sridhar R (octubre de 2003). «Limits of stimulation of proliferation and differentiation of bone marrow cells of mice treated with swainsonine (Límites del estímulo de proliferación y diferenciación de las células de la médula ósea de los ratones tratados con swainsonina)». International Immunopharmacology 3 (10-11): 1537-47. PMID 12946451. doi:10.1016/S1567-5769(03)00186-3. 
  12. ↑ Klein JL, Roberts JD, George MD, Kurtzberg J, Breton P, Chermann JC, Olden K (abril de 1999). «Swainsonine protects both murine and human haematopoietic systems from chemotherapeutic toxicity (La swainsonina protege de la toxicidad quimioterapéutica tanto el sistema hematopoyético murino como el humano)». British Journal of Cancer 80 (1-2): 87-95. PMC 2363022. PMID 10389983. doi:10.1038/sj.bjc.6690326. Consultado el 15 de mayo de 2009. 
  13. ↑ Swainsonine (La swainsonina).
  14. ↑ Pritchard DH, Huxtable CR, Dorling PR (marzo de 1990). «Swainsonine toxicosis suppresses appetite and retards growth in weanling rats (La intoxicación por swainsonina elimina el apetito y retarda el crecimiento en las ratas destetadas).». Research in Veterinary Science 48 (2): 228-30. PMID 2110378. Consultado el 15 de mayo de 2009.