Péptido similar al glucagón tipo 1

Acción de los inhibidores DPP-4 (color azul) bloqueando la acción inhibidora de la enzima DPP-4 (hexágono amarillo) sobre el GLP-1 (círculo verde), favoreciendo así la salida de insulina (cuadro rojo) e inhibiendo la liberación de glucagón (cuadro marrón) cuyo efecto final es la disminución de la concentración sanguínea de glucosa.

El péptido similar al glucagón tipo 1 o por sus siglas en inglés GLP-1 (glucagon-like peptide) es una hormona peptídica de 30 o 31 aminoácidos de la familia de las incretinas cuya función fisiológica es el estímulo de la producción de insulina y la disminución de la producción de glucagón. Se genera por la transcripción de un gen llamado proglucagón.

La fuente principal de GLP-1 en el ser humano son las células L del intestino, pero también es producido por las células alfa del páncreas y el sistema nervioso central. La forma biológicamente activa de la hormona GLP-1 son GLP-1-(7-37) y GLP-1-(7-36)NH2.[1]​[2]​

El GLP-1 es una incretina que ha dado lugar a dos nuevas clases de agentes antidiabéticos: los agonistas de GLP-1 e, indirectamente, los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP4).

Síntesis

El GLP-1 es el producto de un gen llamado proglucagón en las células L del intestino. Su secreción es dependiente de la presencia de nutrientes en la luz del intestino delgado. Los agentes que causan o estimulan la secreción de GLP-1 incluyen los carbohidratos, las proteínas y los lípidos. Una vez que el GLP-1 alcanza la circulación, tiene una vida media de solo dos minutos, debido a la rápida degradación por parte de la dipeptidil peptidasa-4.[3]​

Funciones

La GLP-1 posee diversas propiedades fisiológicos que la hacen blanco de intensas investigaciones científicas como potencial tratamiento en la diabetes mellitus.[4]​[5]​[6]​ Se sabe que entre sus funciones están:

  • Aumentar la secreción de insulina por parte del páncreas de manera dependiente de la glucosa.
  • Suprimir la secreción de glucagón del páncreas.
  • Incrementar la masa de las células beta y la expresión del gen de la insulina.
  • Inhibir la secreción de ácido estomacal y el vaciamiento gástrico.
  • Reducir la ingesta de alimento por medio de la sensación de saciedad.

Historia de la investigación

En la década de 1980, Svetlana Mojsov trabajó en la identificación de GLP-1 en el Hospital General de Massachusetts, donde dirigía una instalación de síntesis de péptidos. Para tratar de identificar si un fragmento específico de GLP-q era una incretina, Mojsov creó un anticuerpo contra la incretina y desarrolló formas de rastrear su presencia. Identificó que un tramo de 31 aminoácidos en el GLP-1 era una incretina.[7]​[8]​ Mosjov y sus colaboradores Daniel J. Drucker y Habener demostraron que pequeñas cantidades de GLP-1 sintetizado en laboratorio podían activar la insulina.[9]​[10]​

Mojsov luchó para que se incluyera su nombre en las patentes, y el Hospital General de Massachusetts acabó accediendo a modificar cuatro patentes para incluir su nombre. Recibió un tercio de los derechos de autor de los fármacos durante un año.[11]​

Compuestos relacionados

Inhibidores DPP-4

Corresponden a una familia de medicamentos cuyo mecanismo de acción se fundamenta en inhibir la actividad de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), la que tiene como función degradar protelíticamente incretinas. Por tanto, los inhibidores de la DPP-4 actúan reduciendo la degradación de las incretinas.

Análogos de GLP1

Se trata de péptidos de síntesis artificial capaces de estimular los receptores de GLP1.

Referencias

  1. ↑ de Graaf, Chris; Donnelly, Dan; Wootten, Denise; Lau, Jesper; Sexton, Patrick M.; Miller, Laurence J. (octubre de 2016). «Glucagon-Like Peptide-1 and Its Class B G Protein–Coupled Receptors: A Long March to Therapeutic Successes» [Péptido similar al glucagón tipo 1 y sus receptores acoplado a proteínas G tipo B: Una larga caminata hacia el éxito terapéutico]. Pharmacological Reviews October 2016, 68 (4) 954-1013; DOI: https://doi.org/10.1124/pr.115.011395 (en inglés) 68 (4): 954-1013. doi:10.1124/pr.115.011395. Consultado el 23 de mayo de 2017. 
  2. ↑ Holst, Jens Juul (octubre de 2007). «The Physiology of Glucagon-like Peptide 1» [La fisiología del péptido similar al glucagón tipo 1]. Physiological Reviews (en inglés) (The American Physiological Society) 87 (4): 1409-1439. ISSN 1522-1210. doi:10.1152/physrev.00034.2006. Consultado el 19 de mayo de 2017. 
  3. ↑ Deacon CF. Inhibición de la dipeptidil peptidasa 4 con sitagliptina: nueva terapia para la Diabetes Tipo 2. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(4):533-545.
  4. ↑ "Diabetes and Intestinal Incretin Hormones: A New Therapeutic Paradigm" at medscape.com (slide 36)
  5. ↑ Toft-Nielsen M, Madsbad S, Holst J (2001). «Determinants of the effectiveness of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetes.». J Clin Endocrinol Metab 86 (8): 3853-60. PMID 11502823. 
  6. ↑ Meier J, Weyhe D, Michaely M, Senkal M, Zumtobel V, Nauck M, Holst J, Schmidt W, Gallwitz B (2004). «Intravenous glucagon-like peptide 1 normalizes blood glucose after major surgery in patients with type 2 diabetes.». Crit Care Med 32 (3): 848-51. PMID 15090972. 
  7. ↑ Mojsov, S. (1992). «Structural requirements for biological activity of glucagon-like peptide-I». International Journal of Peptide and Protein Research 40 (3-4): 333-343. ISSN 0367-8377. PMID 1478791. doi:10.1111/j.1399-3011.1992.tb00309.x. Consultado el 5 de mayo de 2024. 
  8. ↑ Mojsov, S; Heinrich, G; Wilson, I B; Ravazzola, M; Orci, L; Habener, J F (1986-09). «Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing.». Journal of Biological Chemistry 261 (25): 11880-11889. ISSN 0021-9258. doi:10.1016/s0021-9258(18)67324-7. Consultado el 5 de mayo de 2024. 
  9. ↑ Mojsov, Svetlana; Weir, Gordon C.; Habener, Joel F. (1 de febrero de 1987). «Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7-37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas». The Journal of Clinical Investigation (en inglés) 79 (2): 616-619. ISSN 0021-9738. PMID 3543057. doi:10.1172/JCI112855. Consultado el 5 de mayo de 2024. 
  10. ↑ O’Rahilly, Stephen (2021-04). «The islet’s bridesmaid becomes the bride: Proglucagon-derived peptides deliver transformative therapies». Cell 184 (8): 1945-1948. ISSN 0092-8674. doi:10.1016/j.cell.2021.03.019. Consultado el 5 de mayo de 2024. 
  11. ↑ JENNIFER COUZIN-FRANKEL (08-09-2023). Science, ed. «Her work paved the way for blockbuster obesity drugs. Now, she’s fighting for recognition». 


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