La lovastatina, sustancia derivada del Aspergillus terreus, fue junto a la mevastatina (ahora llamada compactina) una de las primeras estatinas obtenidas a finales de los años 1970. Obtuvo uno de los Premios Galien a la investigación farmacéutica, concretamente en 1991. Fue descubierto por Sagrario Mochales, microbióloga española.[1]
Descripción
La lovastatina es un polvo cristalino, blanco, insoluble en agua y moderadamente soluble en disolventes como etanol, metanol y acetonitrilo. Al igual que la simvastatina, la lovastatina es realmente una lactona, farmacológicamente inactiva. Es su derivado β-hidroxilado (el β-hidroxiácido de lovastatina o lovastatina ácida) el que tiene realmente actividad en el organismo.
La absorción, al igual que la mayoría de las estatinas, es limitada, reduciéndose a un máximo del 30%. Sufre efecto de primer paso metabólico. Esto junto con la escasa absorción le da una biodisponibilidad muy baja, en torno al 5%. Diversos estudios muestran que su absorción en ayunas es de 2/3 a la registrada inmediatamente después de las comidas.[2]
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es superior al 95%, difundiendo las barreras hematoencefálica y placentaria. El pico máximo en plasma lo alcanza aproximadamente a las dos horas.
Metabolismo y metabolitos
El metabolismo es hepático. Los principales metabolitos activos presentes en el plasma humano son el β-hidroxiácido de lovastatina, su 6'-hidroxi derivados, y otros dos metabolitos. La lovastatina es sustrato del CYP3A4, lo cual es de interés a la hora de valorar las interacciones con otros fármacos.
El β-hidroxiácido de lovastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Esta enzima cataliza un paso esencial de la vía del mevalonato, la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva.
El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.[3]
Efectos
Como consecuencia de la inhibición de la HMG-CoA reductasa disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre colesterol total y colesterol HDL, así como el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL, se reducen.[4]
Desde la publicación de estudios como el Framingham Heart, el Seven Countries o el MRFIT, quedó patente el papel de la hipercolesterolemia como factor de riesgo principal en los episodios de morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular.[5],[6] Con estudios como el Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention o el Helsinki Heart se demostró que la reducción de colesterol prevenía la aparición de estos eventos cardiovasculares.[7],[8]
Interacciones farmacodinámicas :
Tanto los fibratos como la niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía asociado a la lovastatina. Esto es especialmente importante en el caso del gemfibrozilo, el cual además de la interacción a nivel de receptor, interfiere con el metabolismo hepático a nivel del CYP3A4.[2]
Interacciones farmacocinéticas:
Una gran parte de las interacciones de la lovastatina, como de la mayoría de las estatinas, vendrá determinada por el hecho de ser sustrato de la CYP3A4. Así, en relación con el metabolismo hepático nos podemos encontrar:
Junto a los ya referidos anteriormente, son de interés los siguientes:
Estudio AFCAPS (Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study), con 6605 pacientes y realizado con lovastatina.
Estudio EXCEL.
Estudio ADVOCATE (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation). Estudio indirecto de la lovastatina asociada a la niacina, comparándola con atorvastatina y simvastatina.[9]
Estudio Post-CABG (Post- Coronary Artery Bypass Grafting Trial), con 1351 pacientes y uso de lovastatina.[10]
Estudio ACAPS (the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study), con 919 pacientes y estudio de la lovastatina.[11]
Estudio CCAIT (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial). 331 pacientes con lovastatina,[12] que dio lugar a un interesante subestudio en mujeres.[13]
Estudio MARS (the Monitored Atherosclerosis Regression Study). Estudio angiográfico realizado con 188 pacientes y valoración de los efectos de la lovastatina sobre la regresión de la placa de ateroma.[14]
Otros innumerables ensayos clínicos han sido realizados para intentar demostrar la utilidad de las estatinas en otras patologías, como la osteoporosis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, o el shock séptico.[15],[16],[17],[18]
Indicaciones
Hipercolesterolemia.
Hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta.
Hipercolesterolemia familiar homozigota
Prevención cardiovascular.
Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta.
Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados.[19]
Tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores.
↑ abDaily Med.Current Medication Information. Disponible en [1], revisado con fecha cuatro de noviembre del 2008
↑Nissen S, Tuzcu M, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al.. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA. 2004;291:1071-80.
↑Kannel WB, Feinleib M, McNamara PM, Garrison RJ, Castelli WP. An investigation of coronary heart disease in families: the Framingham Offspring Study. Am J Epidemiol. 1979;110:281–290 Disponible en [2](enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
↑ Keys A. Seven Countries: A Multivariate Analysis of Death and Coronary Heart Disease. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1980
↑Respecto al Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention, pueden consultarse los siguientes artículos:
Lipid Research Clinics Program: The Coronary Primary Prevention Trial: design and implementation. J Chron Dis 32: 609, 1979
Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 251: 351, 1984
Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 251: 365, 1984
↑Respecto al Helsinki Heart, pueden consultarse los siguientes artículos:
Mänttäri M, Elo O, et al. The Helsinki Heart Study: basic design and randomization procedure. Eur Heart J. 1987 Oct;8 Suppl I:1-29.
Manninen V, Elo MO, et al.Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study.: JAMA. 1988 Aug 5;260(5):641-51.
Manninen V, Huttunen JK et al. Relation between baseline lipid and lipoprotein values and the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Am J Cardiol. 1989 May 2;63(16):42H-47H.
↑Bays HE, Dujovne CA,et al. ADVOCATE Group. Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation [ADVOCATE]). Am J Cardiol 2003;91:667–72.
↑Campeau, L Knatterud, GL et al. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The Effect of Aggressive Lowering of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Low-Dose Anticoagulation on Obstructive Changes in Saphenous-Vein Coronary-Artery Bypass Grafts. N Engl J Med 1997; 336:1839-1840, Jun 19, 1997 Disponible en [3]
↑Furberg,CD Adams Jr, HP et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Circulation. 1994;90:1679-1687 Disponible en [4]
↑Waters, D. Higginson, L. et al. Effects of monotherapy with an HMG-CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography. The Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial. Circulation 1994;89:959-68 Disponible en [5]
↑Waters D, Higginson L, et al. Effects of cholesterol lowering on the progression of coronary atherosclerosis in women: a Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT) substudy.Circulation 1995;92:2404-10 Disponible en [6]
↑David H. Blankenhorn; Stanley P et al. The MARS Research Group. Coronary Angiographic Changes with Lovastatin Therapy: The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Annals of Internal Medicine. 1993. Volume 119 Issue 10. Pages 969-976 Disponible en [7]
↑Mohammed H. Moghadasian, Jiri J. Frohlich, Statins and bonesCan.Med.As.Jour. • MAR. 20, 2001; 164 (6) Disponible en [8]
↑Simons M, Schwarzler F, Lutjohann D, von Bergmann K, Beyreuther K, Dichgans J, Wormstall H, Hartmann T, Schulz JB. Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer's disease: A 26-week randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Ann Neurol. 2002 Sep;52(3):346-50.
↑Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia. Lancet. 2000 Nov 11;356(9242):1627-31.
↑Michael Donnino and Michael Cocchi, Beth Israel Deaconess Medical Center. Boston, Massachusetts Study of Statin Therapy in the Treatment of Sepsis Estudio randomizado doble ciego iniciado en febrero del 2008. Información disponible en [9]
↑Miller M, Dobs A, Yuan Z, Battisti WP, Borisute H, Palmisano J. Effectiveness of simvastatin therapy in raising HDL-C in patients with type 2 diabetes and low HDL-C. Curr Med Res Opin. 2004 Jul;20(7):1087-94.
