RNAi-Therapeutikum

Ein RNAi-Therapeutikum ist ein Arzneistoff, dessen Wirkmechanismus auf RNA-Interferenz (RNAi) beruht.

Eigenschaften

RNAi-Therapeutika sind Ribonukleinsäuren oder -analoga (meist shRNA), die sequenzspezifisch an die mRNA eines bestimmten Gens binden. Im Anschluss an die Bindung erfolgt die RNA-Interferenz, die aus einer Zerlegung der RNA durch die Nuklease Dicer in kurze Fragmente besteht, die anschließend als Vorlage zur Erzeugung von siRNA dienen. Durch die Bindung der shRNA an die mRNA erfolgt eine Zerlegung der mRNA und die Translation der mRNA des Gens wird unterbrochen, wodurch das Protein des Gens nicht mehr in der betroffenen Zelle hergestellt wird. Durch die zusätzliche Verwendung der Fragmente zur Erzeugung von siRNA ist der Vorgang selbstverstärkend, solange das Fragment dieser mRNA gebildet wird und als Vorlage genutzt werden kann.

Während der RNAi kommt es daher vorübergehend zu einer Inaktivierung der Funktion eines Gens (Gen-Knockdown). Durch die Sequenzspezifität kann ein RNAi-Therapeutikum prinzipiell gegen jede mRNA eingesetzt werden und somit gegen jede per Gen-Knockdown behandelbare Erkrankung. Ein Problem der Methode ist der vergleichsweise schnelle Abbau von RNA im Blutkreislauf (kurze biologische Halbwertszeit) und die gezielte Aufnahme des RNAi-Therapeutikums möglichst nur in erkrankten Zellen oder Geweben eines Organismus.[1]

Verwendung

RNAi-Therapeutika werden in unterschiedlichen Anwendungsgebieten in klinischen Studien untersucht[2][3] oder im allgemeinen Gebrauch verwendet.

Name (Potentielle) Anwendungsgebiete Entwicklungsfortschritt
Bevasiranib Behandlung der Makuladegeneration Abbruch 2009[4][5]
Cosdosiran Behandlung der nichtarteritischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie Phase 2/3[6]
Fitusiran Behandlung der Hämophilie[7][8] Phase 3,[9] Behandlungsstop 2020[10]
Givosiran Behandlung der akuten Intermittierenden Porphyrie[11][12] Zulassung 2019 (USA), 2020 (EU[13])
Inclisiran Behandlung der familiären Hypercholesterinämie[14] Zulassung 2020 (EU)
Lumasiran Behandlung der primären Hyperoxalurie vom Typ 1 (PH1) in allen Altersklassen[15] Zulassung 2020 für PH1 (EU[16], USA)
Patisiran Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose, hATTR Zulassung 2018 (USA, EU)
Teprasiran Behandlung des akuten Nierenschadens Phase 3[17]
TKM-Ebola[A 1] Ebola-Impfstoff Abbruch[18]
Vutrisiran Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose (ATTRv-Amyloidose) mit Polyneuropathie[19] Zulassung 2022 (USA, EU[20])
Vutrisiran Behandlung der ATTR-Amyloidose (ATTR-Amyloidose) mit Kardiomyopathie[21] Phase 3[22]
Zilebesiran Behandlung des Bluthochdrucks / Hypertension[23] Phase 2[24]
  1. ↑ Mischung aus drei unterschiedlichen kurzen RNA-Molekülen

Der Wortstamm -siran im Freinamen der Arzneistoffe steht für „small interfering RNA“.[25]

Literatur

  • B. Hu, L. Zhong, Y. Weng et al.: Therapeutic siRNA: state of the art. In: Signal Transduction and Targeted Therapy. Band 101, 2020, doi:10.1038/s41392-020-0207-x.

Einzelnachweise

  1. ↑ Y. Zhou, C. Zhang, W. Liang: Development of RNAi technology for targeted therapy–a track of siRNA based agents to RNAi therapeutics. In: Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society. Band 193, November 2014, S. 270–281, doi:10.1016/j.jconrel.2014.04.044, PMID 24816071.
  2. ↑ R. Titze-de-Almeida, C. David, S. S. Titze-de-Almeida: The Race of 10 Synthetic RNAi-Based Drugs to the Pharmaceutical Market. In: Pharmaceutical research. Band 34, Nummer 7, Juli 2017, S. 1339–1363, doi:10.1007/s11095-017-2134-2, PMID 28389707.
  3. ↑ M. L. Bobbin, J. J. Rossi: RNA Interference (RNAi)-Based Therapeutics: Delivering on the Promise? In: Annual review of pharmacology and toxicology. Band 56, 2016, S. 103–122, doi:10.1146/annurev-pharmtox-010715-103633, PMID 26738473.
  4. ↑ OPKO Health Announces Update on Phase III Clinical Trial of Bevasiranib, PM OPKO zum Abbruch vom 6. März 2009, abgerufen am 8. April 2021
  5. ↑ H. Ledford: Drug giants turn their backs on RNA interference. In: Nature. Band 468, Nummer 7323, November 2010, S. 487, doi:10.1038/468487a, PMID 21107398.
  6. ↑ https://adisinsight.springer.com/drugs/800028983
  7. ↑ Alnylam and Sanofi Genzyme Report Positive Results from Ongoing Phase 2 Open-Label Extension Study with Investigational RNAi Therapeutic Fitusiran in Patients with Hemophilia A and B With or Without Inhibitors (Memento vom 18. Juli 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 10. Juli 2017, abgerufen am 24. Juli 2017
  8. ↑ Alnylam and Sanofi Genzyme Initiate ATLAS Phase 3 Program with Investigational RNAi Therapeutic Fitusiran in Patients with Hemophilia A and B with or without Inhibitors (Memento vom 10. Juli 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 7. Juli 2017, abgerufen am 24. Juli 2017
  9. ↑ https://adisinsight.springer.com/drugs/800039733
  10. ↑ https://www.hemophilia.org/news/sanofi-revises-fitusiran-dosing-regimen-to-mitigate-risk-of-vascular-thrombosis
  11. ↑ David J. Kuter, Herbert L. Bonkovsky, Susana Monroy, Gayle Ross, Encarna Guillén-Navarro, Maria Domenica Cappellini, Anna-Elisabeth Minder, Ole Hother-Nielsen, Paolo Ventura, Gang Jia, Marianne T. Sweetser, Manish Thapar: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. In: Journal of Hepatology. Band 79, Nr. 5, November 2023, ISSN 0168-8278, S. 1150–1158, doi:10.1016/j.jhep.2023.06.013.
  12. ↑ Initial Evidence of Clinical Activity Shown with Givosiran (ALN-AS1) in Acute Intermittent Porphyria Patients with Recurrent Attacks (Memento vom 7. Februar 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 12. März 2016, abgerufen am 24. Juli 2017
  13. ↑ Givlaari. European Medicines Agency, abgerufen am 15. Juli 2024.
  14. ↑ The Medicines Company and Alnylam Pharmaceuticals Announce Agreement with FDA on Phase III Clinical Program for Inclisiran (Memento vom 26. Juni 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 26. April 2017, abgerufen am 24. Juli 2017
  15. ↑ Sander F. Garrelfs, Yaacov Frishberg, Sally A. Hulton, Michael J. Koren, William D. O’Riordan, Pierre Cochat, Georges Deschênes, Hadas Shasha-Lavsky, Jeffrey M. Saland, William G. van’t Hoff, Daniel G. Fuster, Daniella Magen, Shabbir H. Moochhala, Gesa Schalk, Eva Simkova, Jaap W. Groothoff, David J. Sas, Kristin A. Meliambro, Jiandong Lu, Marianne T. Sweetser, Pushkal P. Garg, Akshay K. Vaishnaw, John M. Gansner, Tracy L. McGregor, John C. Lieske: Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1. In: New England Journal of Medicine. Band 384, Nr. 13, April 2021, ISSN 0028-4793, S. 1216–1226, doi:10.1056/NEJMoa2021712 (nejm.org [abgerufen am 15. Juli 2024]).
  16. ↑ Oxlumo. European Medicines Agency, abgerufen am 15. Juli 2024.
  17. ↑ https://adisinsight.springer.com/drugs/800028504
  18. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/assessment-report-article-53-procedure-medicinal-products-under-development-treatment-ebola_en.pdf
  19. ↑ David Adams, Ivailo L. Tournev, Mark S. Taylor, Teresa Coelho, Violaine Planté-Bordeneuve, John L. Berk, Alejandra González-Duarte, Julian D. Gillmore, Soon-Chai Low, Yoshiki Sekijima, Laura Obici, Chongshu Chen, Prajakta Badri, Seth M. Arum, John Vest, Michael Polydefkis, The HELIOS-A Collaborators: Efficacy and safety of vutrisiran for patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: a randomized clinical trial. In: Amyloid. Band 30, Nr. 1, 2. Januar 2023, ISSN 1350-6129, S. 18–26, doi:10.1080/13506129.2022.2091985 (tandfonline.com [abgerufen am 15. Juli 2024]).
  20. ↑ Amvuttra. European Medicines Agency, abgerufen am 15. Juli 2024.
  21. ↑ ClinicalTrials.gov. Abgerufen am 15. Juli 2024.
  22. ↑ Alnylam® Development Pipeline of Investigational RNAi Therapeutics. Abgerufen am 15. Juli 2024 (englisch).
  23. ↑ Akshay S. Desai, David J. Webb, Jorg Taubel, Sarah Casey, Yansong Cheng, Gabriel J. Robbie, Don Foster, Stephen A. Huang, Sean Rhyee, Marianne T. Sweetser, George L. Bakris: Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. In: New England Journal of Medicine. Band 389, Nr. 3, 20. Juli 2023, ISSN 0028-4793, S. 228–238, doi:10.1056/NEJMoa2208391 (nejm.org [abgerufen am 15. Juli 2024]).
  24. ↑ Alnylam® Development Pipeline of Investigational RNAi Therapeutics. Abgerufen am 15. Juli 2024 (englisch).
  25. ↑ WHO: Addendum to The use of stems in the selection of International Nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances. – WHO/EMP/RHT/TSN/2013.1 INN Working Document 17.418 vom 25. Mai 2017.