Pfeiffer wurde als das zweite von vier Kindern des Heizungs- und Klimainstallateurs Richard Pfeiffer und seiner Frau Donna (geborene Taverna) geboren. Sie hat einen älteren Bruder namens Rick und zwei jüngere Schwestern, Dedee (ebenfalls Schauspielerin) und Lori.[2] Ihre Vorfahren väterlicherseits stammen aus Deutschland, Irland und den Niederlanden und mütterlicherseits aus der Schweiz und Schweden.[3]
Den Großteil ihrer Kindheit verbrachte Pfeiffer in Midway City, wo sich ihre Familie niedergelassen hatte und wo sie die Fountain Valley High School besuchte. Nach ihrem Schulabschluss 1976 besuchte sie das Golden West College in Huntington Beach, belegte kurzzeitig einen Kurs für Gerichtsstenographie und entdeckte schließlich ihr Interesse an der Schauspielerei. 1978 wurde die damalige Supermarktverkäuferin zur „Miss Orange County“ gewählt und wurde nachfolgend Sechste der Wahl zur „Miss California“.[4] Zu dieser Zeit begann sie, Schauspielunterricht zu nehmen und für erste Rollen im Fernsehen vorzusprechen.
Karriere
Ihre erste Rolle in einer Folge der Fernsehserie Fantasy Island erhielt Pfeiffer 1978. 1979 trat sie mehrfach in der Sitcom Delta House auf, danach gab sie ihr Filmdebüt in Falling in Love Again (1980) und The Hollywood Knights (1980). 1981 spielte sie in Charlie Chan und der Fluch der Drachenkönigin eine Nebenrolle. Keiner dieser Filme war ein kommerzieller Erfolg. Pfeiffer nahm weiterhin Schauspielunterricht an der Schauspielschule Beverly Hills Playhouse und spielte in einigen Fernsehfilmen, bevor sie ihre erste Hauptrolle in Grease 2 (1982) bekam. Zwar war diese Fortsetzung (im Gegensatz zum Vorgänger Grease) ein kommerzieller Misserfolg, jedoch erhielt Pfeiffer für ihre Darstellung positive Kritiken. Brian De Palma weigerte sich zunächst, Pfeiffer für die Rolle der Elvira Hancock, Tony Montanas Frau in Scarface (1983), zu besetzen, wurde aber schließlich von Hauptdarsteller Al Pacino umgestimmt, der sich für Pfeiffer starkgemacht hatte. Der Film wurde ein kommerzieller Erfolg und konnte Pfeiffers Bekanntheitsgrad deutlich erhöhen.
1988 übernahm sie die titelgebende Hauptrolle in dem Film Die Mafiosi-Braut, die ihr eine Golden-Globe-Nominierung einbrachte. Im selben Jahr spielte sie auch größere Rollen in Tequila Sunrise (neben Mel Gibson und Kurt Russell) und Gefährliche Liebschaften (neben Glenn Close und John Malkovich). Für ihre Leistung in letzterem Film gewann sie einen BAFTA-Award und erhielt zudem ihre erste Oscar-Nominierung. Im Jahr darauf übernahm Pfeiffer an der Seite von Jeff Bridges die weibliche Hauptrolle in Die fabelhaften Baker Boys, für die sie gute Kritiken erhielt und einen Golden Globe gewann. Zusätzlich bekam sie für diese Rolle ihre zweite Oscar-Nominierung.
1990 spielte sie in dem Agententhriller Das Rußland-Haus die weibliche Hauptrolle an der Seite von Sean Connery und 1991 in dem Liebesfilm Frankie & Johnny erneut an der Seite von Al Pacino. Für beide Rollen erhielt Pfeiffer jeweils eine Golden-Globe-Nominierung. Pfeiffers Karriere litt seit den 1990er Jahren unter einer sehr vorsichtigen Rollenwahl. So lehnte sie etwa die Hauptrolle in Das Schweigen der Lämmer ab, für die letztlich Jodie Foster einen Oscar erhielt, sowie eine Mitwirkung in dem späteren Welterfolg Basic Instinct, in dem schließlich Sharon Stone die weibliche Hauptrolle spielte. 1992 übernahm Pfeiffer die Rolle der Comicfigur Catwoman in Tim BurtonsBatmans Rückkehr. Die Comicverfilmung wurde ein kommerzieller Erfolg und auch Pfeiffers Darstellung erntete Lob von den Kritikern. Im selben Jahr spielte sie zudem die Hauptrolle in dem Filmdrama Love Field – Liebe ohne Grenzen, das im Gegensatz zum Batman-Film jedoch an den Kinokassen erfolglos blieb. Dennoch konnte Pfeiffer für ihre Rolle ihre dritte Oscar-Nominierung sowie ihre fünfte Golden-Globe-Nominierung verbuchen.
In Martin ScorsesesZeit der Unschuld spielte sie 1993 an der Seite von Daniel Day-Lewis die weibliche Hauptrolle, für die sie ihre bereits sechste Golden-Globe-Nominierung erhielt. Im darauffolgenden Jahr war sie in dem Fantasythriller Wolf – Das Tier im Manne erneut neben Jack Nicholson zu sehen. Der Film erhielt gemischte Kritiken, wurde aber ein kleiner Erfolg an den Kinokassen. 1995 spielte sie in dem Überraschungserfolg Dangerous Minds – Wilde Gedanken die Hauptrolle einer ehemaligen US-Marine, die eine neue Arbeit als Lehrerin annimmt.
2000 stabilisierte sie ihre Karriere wieder, als sie in dem kommerziell erfolgreichen Horrorthriller Schatten der Wahrheit die misstrauische Ehefrau von Harrison Ford spielte. Für diese Rolle erhielt Pfeiffer eine Rekordgage von über zehn Millionen US-Dollar. 2001 und 2002 übernahm sie in den Filmen Ich bin Sam und Weißer Oleander jeweils eine der Hauptrollen; die Erfolge beider Produktionen waren begrenzt. In letzterem Film (einem Mutter-Tochter-Drama) spielte Pfeiffer, die bis dahin stets aufrichtige und gute Charaktere verkörpert hatte, erstmals eine verbitterte, seelisch beschädigte Individualistin, die darin aufgeht, anderen ebenfalls körperliche oder seelische Schäden zuzufügen.
2003 lieh Pfeiffer in dem Zeichentrickfilm Sinbad – Der Herr der sieben Meere der Göttin Eris ihre Stimme. Anschließend zog sie sich für einige Jahre aus dem Filmgeschäft zurück, um sich verstärkt ihrem Privatleben zu widmen.
Im Jahr 2007 kehrte Pfeiffer zur Schauspielerei zurück und übernahm Hauptrollen in Hauptsache verliebt und Hairspray. Während ersterer an den Kinokassen kein Erfolg war, wurde letzterer ein Erfolg. Im selben Jahr spielte sie zudem in dem Fantasyfilm Der Sternwanderer in einer Nebenrolle eine böse Hexe, die auf der Suche nach ewiger Jugend ist. Auch dieser Film war ein kleiner Erfolg und Pfeiffer erhielt für ihre Darstellung gute Kritiken.
2012 arbeitete Pfeiffer rund 20 Jahre nach Batmans Rückkehr erneut mit Tim Burton zusammen, der sie (neben Johnny Depp) für die weibliche Hauptrolle in seinem neuen Filmprojekt Dark Shadows besetzte.[6] Der Film erhielt gemischte Kritiken und wurde nur ein kleiner finanzieller Erfolg. Ihre nächsten beiden Filme Zeit zu leben (2012) und Malavita – The Family (2013) waren dagegen kommerzielle Misserfolge.
2017 übernahm sie in Kenneth Branaghs Kriminalfilm Mord im Orient Express eine Nebenrolle. 2018 spielte Pfeiffer eine weitere Nebenrolle in der Marvel-Verfilmung Ant-Man and the Wasp. Beide Filme (besonders letzterer) wurden große Erfolge an den Kinokassen. 2019 wiederholte sie ihre Rolle aus Ant-Man and the Wasp mit einem Cameo-Auftritt in Avengers: Endgame, der zum finanziell erfolgreichsten Film aller Zeiten avancierte. Im gleichen Jahr übernahm sie die Rolle der Antagonistin in dem Disneyfilm Maleficent: Mächte der Finsternis. 2023 spielte sie auch in Ant-Man and the Wasp: Quantumania mit.
Pfeiffer wirkte auch im Musikclip zu CooliosGangsta’s Paradise mit, der zum Soundtrack ihres Films Dangerous Minds gehörte.
Ihre feste Synchronstimme ab Ende der 1980er Jahre war Katja Nottke. Seit 2007 wird Pfeiffer jedoch fast ausschließlich von Andrea Aust synchronisiert.[8]