Mendelsche Anfälligkeit für Erkrankungen durch Mykobakterien

Klassifikation nach ICD-10
D84.8 Sonstige näher bezeichnete Immundefekte
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ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Mendelsche Anfälligkeit für Erkrankungen durch Mykobakterien oder MSMD als Akronym für englisch Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases ist ein seltenes angeborenes Immundefekt-Syndrom. Hauptmerkmal dieser Krankheitsgruppe ist eine selektive Anfälligkeit für Mykobakterien aus der Umwelt oder den BCG-Impfstoff Bacillus Calmette-Guérin, auch für Salmonellen und Listerien bei Kleinkindern. Es kommt wiederholt zu schweren Infektionen.[1][2][3]

Synonyme sind: Familiäre Suszeptibilität für Mykobakteriosen; Idiopathische Infektionen durch BCG oder atypische Mykobakterien; Idiopathische Infektionen durch BCG oder atypische Mykobakterien; Suszeptibilität für Mykobakteriosen, familiäre Form.

Einteilung

Folgende Einteilung ist gebräuchlich:

Verbreitung

Die Häufigkeit ist nicht bekannt, die Vererbung kann autosomal-dominant autosomal-rezessiv (häufig) oder X-chromosomal rezessiv erfolgen.[1]

Ursache

Dieser monogentischen Erkrankungsgruppe liegt ein erblicher Immundefekt mit Mangel an Interferon-γ (IFN-gamma) durch Störung des von Interleukin-12 (IL-12) abhängigen Signalwegs zugrunde, wodurch die IL-12-abhängige IFN-gamma-Immunität gestört ist. Die genetische Grundlage wurde bislang nur bei etwa 50 % der Betroffenen gefunden, bislang sind neun Gene bekannt. Je nach Art der Vererbung, Ausmaß der Funktionsstörung mit vollständigem oder teilweisem Defekt können klinisch zahlreiche Erkrankungen unterschieden werden.[1][2][3]

Klinische Erscheinungen

Klinische Kriterien sind:[1]

  • Schwerste Verläufe mit Krankheitsbeginn in der frühen Kindheit bei vollständigem Mangel an Interferon-gamma-Rezeptoren 1 (IFN-gammaR1) und 2 (IFN-gammaR2), erste Infektionen mit 3 Jahren, auch disseminiert in den Weichteilen, dem Knochenmark, der Lunge, den Haut, den Knochen und Lymphknoten.
  • Weniger schwere Verläufe mit späterem Krankheitsbeginn bei partiellem Mangel von IFN-gammaR1 und IFN-gammaR2, STAT1 und IRF8, bei vollständigem Mangel von IL-12R-beta1, IL12B und ISG15 und bei den X-chromosomal-rezessiv vererbten Mutationen
  • Schwere Infektionen durch Salmonellen beim IL-12R-beta1- und IL12B-Mangel.

IFNGR1-Mangel

Das IFNGR1-Gen auf Chromosom 6 an Genort q23.3 kodiert für den Interferon-Gamma Receptor 1.[6]

  • Autosomal-dominante Mutationen mit noch teilweise erhaltener IFN-gamma-Immunität führen etwa ab dem 13. Lebensjahr zu rezidivierenden, mäßig schweren Infektionen mit Mykobakterien aus Umwelt und BCG-Impfung.[7]
  • Autosomal-rezessive Mutationen mit noch teilweise erhaltener IFN-gamma-Antwort (äußerst selten) führen zu rezidivierenden, mäßig schweren Infektionen mit Mykobakterien aus Umwelt und BCG-Impfung.[8]
  • Ist der Defekt komplett, kommt es bereits in den ersten Lebensjahren zu schweren Infektionen mit oft tödlichem Verlauf.[9]

Mutationen in diesem Gen finden sich auch bei der Suszeptibilität für Helibacter pylori-Infektionen[10], der Suszeptibilität für Hepatitis B Virusinfektion[11] und der Suszeptibilität für Tuberkulose.[12]

IFNGR2-Mangel

Das IFNGR2-Gen auf Chromosom 21 an q22.11 kodiert für den Interferon-Gamma Receptor 2.[13]

  • Autosomal-rezessive Mutationen mit noch teilweise erhaltener IFN-gamma-Antwort führen zu rezidivierenden, mäßig schweren Infektionen mit Mykobakterien aus Umwelt und BCG-Impfung.[14]
  • Ist der Defekt komplett, kommt es bereits in den ersten Lebensjahren zu schweren Infektionen mit oft tödlichem Verlauf.[15]

IRF8-Defekt

Das IRF8-Gen auf Chromosom 16 an q24.1 kodiert für den Interferon Regulatory Factor 8.[16]

ISG15-Defekt

DAS ISG15-Gen auf Chromosom 1 an p36.33 kodiert für den Ubiquitin-Like Modifier.[20]

  • Autosomal-rezessive Mutationen führen bei älteren Kindern zu leichteren Infektionen.[21][22]

STAT1-Mangel

Das STAT1-Gen auf Chromosom 16 an q24.1 kodiert für den Interferon Regulatory Factor 8.[23]

  • Autosomal-rezessive Mutationen[24][25]
  • Autosomal-dominante Mutationen mit noch teilerhaltener Funktion führen zu milden bis geringen Infektionen durch Mycobacterium bovis, BCG, Mycobacterium avium oder Mycobacterium tuberculosis nach dem Alter von 3 Jahren, einige Betroffene sind auch symptomfrei.[26][27]

Mutationen in diesem Gen finden sich auch beim STAT1-assoziierten autoimmunen Enteropathie und Endokrinopathie-Empfänglichkeit für chronische Infektionen-Syndrom.[28][29]

Diagnose

Die Diagnose ergibt sich aus der medizinischen Labordiagnostik mit Bestimmung der IFN-gamma-, IL-12p40- und IL-12p70-Spiegel im ELISA nach Vollblut-Aktivierung. Die genetische Ursache kann durch humangenetische Untersuchung gesichert werden.[1]

Differentialdiagnostik

Abzugrenzen sind:[1]

Therapie

Eine BCG-Impfung sollte vermieden werden. Patienten mit IL-12B-, IL-12R-Beta1- oder ISG15-Mangel und partiellem IFN-gammaR-, IRF8- und STAT1-Mangel sind gut antibiotisch und mit IFN-gamma behandelbar. Mitunter wird eine Resektion der abdominalen Lymphknoten notwendig. Eine Hämatopoetische Stammzelltransplantation kann bei Patienten mit vollständigem IFN-gammaR1- oder IFN-gammaR2-Mangel versucht werden, die Abstoßungsrate ist jedoch hoch.[1][3]

Prognose

Die Aussichten hängt von der jeweiligen Mutation ab, der Verlauf reicht von vorzeitigem Versterben bis Erholung unter Antibiotika-Gabe.[1]

Literatur

  • A. Errami, J. E. Baghdadi, F. Ailal, I. Benhsaien, J. E. Bakkouri, L. Jeddane, N. Rada, N. Benajiba, K. Mokhantar, K. Ouazahrou, S. Zaidi, L. Abel, J. L. Casanova, S. Boisson-Dupuis, J. Bustamante, A. A. Bousfiha: Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD): Clinical, Immunological, and Genetic Features of 22 Patients from 15 Moroccan Kindreds. In: Journal of clinical immunology. Band 43, Nummer 4, Mai 2023, S. 728–740, doi:10.1007/s10875-022-01419-x, PMID 36630059, PMC 1012188 (freier Volltext).
  • N. A. Gebeyehu, S. J. Deribessa, F. Alexandra, M. T. Demissie, W. Mihretu Gebre, A. M. Gebremariam, D. M. Engliz, T. Y. Kidane, L. Million Bekele, A. Y. Weldetsadik: Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases (MSMD) in a 13-Year-Old Ethiopian Girl with Autosomal Dominant Interferon Gamma Receptor 1(IFN- R1) Defect: A Clinical Diagnostic and Treatment Challenge. In: Case reports in infectious diseases. Band 2022, 2022, S. 6534009, doi:10.1155/2022/6534009, PMID 36193331, PMC 9525766 (freier Volltext).
  • N. Brodszki, A. Frazer-Abel, A. S. Grumach, M. Kirschfink, J. Litzman, E. Perez, M. R. Seppänen, K. E. Sullivan, S. Jolles: European Society for Immunodeficiencies (ESID) and European Reference Network on Rare Primary Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases (ERN RITA) Complement Guideline: Deficiencies, Diagnosis, and Management. In: Journal of clinical immunology. Band 40, Nummer 4, Mai 2020, S. 576–591, doi:10.1007/s10875-020-00754-1, PMID 32064578, PMC 7253377 (freier Volltext).

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f g h Eintrag zu Suszeptibilität für Mykobakteriosen, familiäre Form. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  2. ↑ a b Pschyrembel online
  3. ↑ a b c Altmeyers Enzyklopädie
  4. ↑ Eintrag zu Autosomal-rezessive Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch kompletten Defekt. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  5. ↑ Eintrag zu Autosomal-rezessive Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch partiellen Defekt. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  6. ↑ IFNGR1. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  7. ↑ Eintrag zu Autosomal-dominante Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch partiellen IFN-gamma-R1-Defekt. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  8. ↑ Eintrag zu Autosomal-rezessive Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch partiellen IFN-gamma-R1-Defekt. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  9. ↑ Eintrag zu Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch kompletten IFN-gamma-R1-Defekt. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  10. ↑ H. pylori infection, susceptibility to. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  11. ↑ Hepatitis B virus infection, susceptibility to. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  12. ↑ Tuberculosis, susceptibility to. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  13. ↑ IFNGR2. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  14. ↑ Eintrag zu Autosomal-rezessive Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch partiellen IFN-gamma-R2-Defekt. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  15. ↑ Eintrag zu Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch kompletten IFN-gamma-R2-Defekt. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  16. ↑ Immunodeficiency 32A, mycobacteriosis, autosomal dominant. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  17. ↑ Eintrag zu Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch partiellen IRF8-Defekt. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  18. ↑ Eintrag zu Ebstein-Barr-Virusinfektion, chronische. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  19. ↑ Immunodeficiency 32B, monocyte and dendritic cell deficiency, autosomal recessive. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  20. ↑ Ubiquitin-like modifier. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  21. ↑ Eintrag zu Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch kompletten ISG15-Defekt. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  22. ↑ Immunodeficiency 38. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  23. ↑ Immunodeficiency 32A, mycobacteriosis, autosomal dominant. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  24. ↑ Eintrag zu Empfänglichkeit für virale und mykobakterielle Infektionen durch STAT1-Defizienz. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  25. ↑ Immunodeficiency 31B, mycobacterial and viral infections, autosomal recessive. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  26. ↑ Eintrag zu Suszeptibilität für Mykobakteriosen durch partielle STAT1-Defizienz. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  27. ↑ Immunodeficiency 31A, mycobacteriosis, autosomal dominant. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  28. ↑ Eintrag zu STAT1-assoziierte autoimmune Enteropathie und Endokrinopathie-Empfänglichkeit für chronische Infektionen-Syndrom. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
  29. ↑ Immunodeficiency 31C, chronic mucocutaneous candidiasis, autosomal dominant. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)