Nach ersten Fernsehauftritten in zwei Folgen von The Big House in der Rolle von Lamont und in neun Folgen von CSI: Miami folgten Engagements in den Serien Vanished und Big Day. Seine erste Rolle in einem Spielfilm erhielt er in Anthony HemingwaysRed Tails. Es folgten größere Rollen in den Fernsehserien Smash, Person of Interest und Law & Order: New York.
Odom ist auch im Musiktheater aktiv. Unter anderem wirkte er in Los Angeles und auf dem Broadway am Musical Leap of Faith[3] (2010 und 2012), Off-Broadway am Musical Venice[4] (2013) mit.
In dem Musical Hamilton von Lin-Manuel Miranda über das Leben des amerikanischen Gründervaters Alexander Hamilton übernahm Odom die Hauptrolle des Aaron Burr, Freund und Gegenspieler von Hamilton. Odom war auch an dem 2015 veröffentlichten, gleichnamigen Album beteiligt, das Aufnahmen der Broadway-Inszenierung des Musicals enthält. Für das Lied Alexander Hamilton erhielt er im UK eine Goldene Schallplatte, für Aaron Burr Sir, Wait For It, Guns And Ships, Non-Stop, Right Hand Man, A Winter’s Ball, The Room Where It Happens, Dear Theodosia, Say No To This und Ten Duel Commandments jeweils eine Silberne Schallplatte.[5]
2014 veröffentlichte Leslie Odom Jr. sein gleichnamiges Solo-Album. Es enthielt überwiegend Stücke aus Musicals und wurde 2016 mit veränderter Tracklist neu herausgebracht. Im gleichen Jahr erschien Simply Christmas mit Jazz-Versionen amerikanischer Weihnachtslieder, und 2019 das Album Pop- und RnB-Album Mr.[6]
Anlässlich der Eröffnung der US Open am 29. August 2016 im Arthur Ashe Stadion in New York City sang Odom gemeinsam mit Phil Collins dessen Song Easy Lover.[7] Auch in der Victoria’s Secret Fashion Show hatte er einen Auftritt.
Anfang Februar 2018 beim Super Bowl LII sang Odom unmittelbar vor dem Anstoß des Spiels America the Beautiful, während Pink die US-amerikanische Nationalhymne sang.[8]
In Thomas KailsHamilton, einer Filmaufnahme des Musicals, war Odom wieder als Burr zu sehen. 2020 gewann er beim Down Beat Critics Poll 2020 als bester männlicher Sänger in der Kategorie Rising Star.
In dem Filmdrama One Night in Miami von Regina King aus dem Jahr 2020 ist er in der Rolle von Sam Cooke zu sehen, was ihm eine Oscar-Nominierung einbrachte. Neben einigen Liedern von Cooke, die Odom im Film singt, steuerte er gemeinsam mit Sam Ashworth auch den Song Speak Now für den Film bei.[9]
2020: Auszeichnung mit dem Special Award in der Kategorie Ensemble Performance (für One Night in Miami, gemeinsam mit Kingsley Ben-Adir, Eli Goree und Aldis Hodge)[15]