Preston wurde 1967 in Macon als Tochter eines Ingenieurs und einer Künstlerin geboren. Sie schloss ein Kunststudium an der University of Evansville und ein Studium an der Juilliard School ab.[1] Sie debütierte im Filmdrama Just a Friend aus dem Jahr 1985, wonach sie erst elf Jahre später im Fernsehfilm Cutty Whitman spielte. Seit 1995 tritt sie außerdem in Theaterstücken auf.[1]
Preston spielte zweimal die Filmschwester von Felicity Huffman; einmal in Desperate Housewives, als Lucy Lindquist und das zweite Mal in Transamerica als Sidney. Preston ist seit 1998 mit dem Schauspieler Michael Emerson verheiratet.[3] In der Fernsehserie Lost hatte sie einen Gastauftritt als Mutter von Benjamin Linus, der von Emerson gespielt wird. Weitere gemeinsame Auftritte haben beide in der Fernsehserie Person of Interest, dort spielt Preston die Verlobte des von Emerson verkörperten Harold Finch. Von 2008 bis 2014 verkörperte sie in der HBO-Serie True Blood die Kellnerin Arlene Fowler Bellefleur.
Von 2010 bis 2016 war Preston regelmäßig in der Serie Good Wife als exzentrische Anwältin Elsbeth Tascioni zu sehen, wofür sie 2013 den Emmy als beste Gastdarstellerin in einer Dramaserie gewann. Ab 2017 spielte sie erneut die wiederkehrende Nebenrolle der Elsbeth Tascioni im Good-Wife-Spin-off The Good Fight. Seit 2024 spielt sie diese Rolle in einer eigenen Serie mit dem Titel Elsbeth.