Ihre Schauspielkarriere begann Madekwe mit dem Film Storm Damage.[2] Seit diesem Film hatte sie Gastauftritte in den Fernsehserien Drop Dead Gorgeous und Doctors. Von 2008 bis 2010 war sie in insgesamt 14 Episoden der Serie Secret Diary of a Call Girl zu Gast, in der ihr Ehemann eine der Hauptrollen verkörperte. Bekanntheit in den USA erlangte sie durch Auftritte in The Beautiful Life. Sie war ab September 2011 in 44 Folgen der FernsehserieRevenge zu sehen. Ihr Vertrag wurde jedoch nicht für eine dritte Staffel verlängert, allerdings war ihr letzter Auftritt in der Serie in der ersten Folge der dritten Staffel im September 2013.[3]
Im Juni 2012 heiratete Madekwe den Schauspielkollegen Iddo Goldberg nach fünf Jahren Beziehung auf einem britischen Landsitz.[4]