Sein Werk Erklärt Pereira (Sostiene Pereira, 1994), das in der Zeit der Salazar-Diktatur spielt, machte ihn bekannt und gilt bis heute als seine wichtigste Arbeit. Es wurde 1995 von Roberto Faenza mit Marcello Mastroianni in der Hauptrolle verfilmt.
Die Erinnerungswelt der Figuren und die existenzielle Suche, die sie bewegt, spielen eine prominente Rolle in Antonio Tabucchis Werk. In seinen Büchern wird die Beziehung zwischen Fiktion und Realität sowie (wenn auch nicht immer direkt) zwischen dem Leser und dem Schriftsteller in Frage gestellt.
Antonio Tabucchi war ein engagierter Intellektueller, der oft im europäischen und internationalen Kontext Stellung bezog und sich für die Menschenrechte einsetzte. Er sah seine Aufgabe darin, seine Leser zum Zweifeln, also zum Nachdenken zu bringen.
In seinen Erzählungen findet man zahlreiche Anspielungen und Zitate, die auf berühmte literarische und philosophische Vorbilder, besonders aber auch auf Kunstwerke, hinweisen. So begleiten Gemälde, Fotos, Skulpturen, Filme, und manchmal sogar Lieder den Leser durch die Geschichten.
Tabucchi kommentierte die italienische Übersetzung des Werkes des portugiesischen Dichters Fernando Pessoa und gab sie heraus. Eines seiner Bücher, Lissabonner Requiem, schrieb er auf Portugiesisch (ins Italienische ließ er es übersetzen, damit er nicht der Versuchung erläge, den Text zu verändern).
