Woodard wurde als jüngstes von drei Kindern geboren. Den Namen Alfre erhielt sie von ihrer Patin, die behauptete, eine Vision gehabt zu haben, in der der Name Alfre in goldenen Lettern erschien. In der Highschool war sie Cheerleaderin und begeisterte sich für die Schauspielerei, nachdem sie davon überzeugt wurde, an einem Theaterstück in ihrer Schule teilzunehmen.
Später studierte sie Schauspiel an der Boston University und hatte einen kurzen Auftritt in einem Broadway-Stück. Dann zog sie nach Los Angeles um. Ihre erste große Rolle hatte sie 1978 in dem Film Remember My Name, in dem auch Jeff Goldblum mitwirkte. Für ihre Rolle in dem Film Cross Creek bekam sie 1984 eine Oscar-Nominierung als beste Darstellerin in einer Nebenrolle. Ihre Gastauftritte in den Fernsehserien L.A. Law und Hill Street Blues brachten ihr jeweils einen Emmy ein. Für ihre Darstellung in dem Film Passion Fish wurde sie 1993 für den Golden Globe Award nominiert. 1999 wurde Woodard für ihre Hauptrolle in „Down in the Delta“ mit dem NAACP Image Award ausgezeichnet.
Ihr größter Erfolg bisher war die Mini-Serie Miss Evers’ Boys. Dafür erhielt sie einen Emmy, einen Golden Globe Award, einen Screen Actors Guild Award und einen CableACE Award.
Sie lebt heute mit ihrem Mann, dem Autor Roderick Spencer, und zwei adoptierten Kindern in Santa Monica. Von 2005 bis 2006 war Woodard in der preisgekrönten Fernsehserie Desperate Housewives zu sehen. Dort spielte sie die geheimnisvolle Nachbarin Betty Applewhite, die ihren Sohn Caleb im Keller gefangen hielt.
