Sungai ini terbentuk pada muara sungai Paranaiba dan Grande di Brasil selatan. Dari muara, sungai mengalir sepanjang 619 km ke arah barat daya sebelum memasuki kota Saltos del Guaira, Paraguay. Selanjutnya, sepanjang 200 km, sungai Parana mengalir ke selatan dan membentuk batas antara Paraguay dan Brasil hingga muara dengan sungai Iguazu. Setelah bergabung dengan Iguazu, Parana lalu menjadi batas antara Paraguay dan Argentina. Sungai terus mengalir ke selatan sekitar 468 km sebelum berputar ke barat sepanjang 820 km, lalu bertemu dengan sungai Paraguay. Dari pertemuan dengan sungai Paraguay, Parana lalu mengalir ke selatan sepanjang 820 km melalui Argentina. Sungai Parana terus pengalir sepanjang kurang dari 500 km sebelum bergabung dengan sungai Uruguay.