Johns Hopkins, seorang pedagang dan bankir di Baltimore, meninggalkan warisan sebanyak AS$7 juta ketika dia meninggal pada malam Natal 1873, pada umur 78. Dalam warisannya, dia meminta agar kekayaannya digunakan untuk mendirikan dua institusi yang menggunakan namanya: Universitas Johns Hopkins dan Rumah Sakit Johns Hopkins. Pada saat itu hadiah dari Hopkins ini merupakan penyumbangan terbesar dalam sejarah Amerika Serikat.
Pada saat menjelang kematiannya, Hopkins memilih dua belas orang terkenal dari Baltimore untuk menjadi orang kepercayaannya untuk melaksanakan projek terebut. Dan yang terpenting, Hopkins meminta dewan kepercayaan tersebut untuk "adalah keinginan dan tujuan saya agar rumah sakit tersebut menjadi bagian dari Sekolah Medis dari universitas tersebut". Dengan menyatukan rumah sakit dan universitas, Hopkins menaruh dasar revolusi medis Amerika.
Anggota medis Hopkins banyak meraih pencapaian 'pertama' pada masa awalnya: merupakan sekolah media utama pertama di AS yang menerima wanita; pertama dalam penggunaan sarung tangan karet dalam operasi; pertama yang mengembangkan dialisis renal, dan CPR.
Pemenang Penghargaan Nobel untuk penemuan enzim restriksi menghasilkan industri teknik genetika. Dan juga penemuan asam opiat alami otak telah memicu minat dalam lintasan neurotransmiter dan fungsinya. Pencapaian lain adalah penemuan tiga tipe virus polio dan operasi bayi biru pertama pada 1944, yang membuka jalan untuk operasi jantung modern. Hopkins juga merupakan tempat lahirnya banyak penjurusan medis, termasuk neurosurgery, urologi, endokrinologi, dan pediatrik. Dan juga Leo Kanner menulis thesisnya di Johns Hopkins pada 1943 tentang penggambaran autisme.
