Adipati Mantova pertama adalah Federico II yang memperoleh gelar tersebut dari Kaisar Karl V pada tahun 1530. Pada tahun berikutnya, keluarga Gonzaga berhasil memperoleh wilayah Montferrat dari hubungan pernikahan. Pada masa kekuasaannya, Federico menugaskan Giulio Romano untuk membangun Palazzo Te di pinggir kota.
Pada tahun 1627, tidak ada lagi keturunan langsung keluarga Gonzaga, dan kota ini mengalami kemunduran pada masa kekuasaan penguasa-penguasa barunya dari keluarga Gonzaga Nevers yang merupakan cabang keluarga Gonzaga di Prancis. Perang Penerus Mantova meletus dan pada tahun 1630 pasukan Kekaisaran Romawi Suci yang terdiri dari 36.000 tentara bayaran Landsknecht mengepung Mantova dan membawa wabah pes pada saat yang sama. Mantova tidak dapat pulih dari bencana ini.
Adipati Ferdinand Charles bersekutu dengan Prancis selama Perang Penerus Spanyol. Namun, Ferdinand adalah pemimpin yang tidak cakap dan hanya suka berpesta. Setelah kekalahan Prancis, Ferdinand dijatuhkan oleh Kaisar Joseph I dan mengungsi ke Venesia bersama dengan ribuan gambar. Setelah kematiannya pada tahun 1708, keluarga Gonzaga tidak dapat lagi berkuasa di Mantova karena kadipaten ini diambil alih oleh Wangsa Habsburg. Wilayah Montferrat diserahkan kepada Kadipaten Savoia, sementara Mantova sempat disatukan kembali dengan Kadipaten Milan berdasarkan titah Kaisar Joseph II pada tanggal 26 September 1786. Belakangan Kaisar Leopold II mengembalikan pemerintahan Mantova pada tanggal 24 Januari 1791. Mantova lalu dikepung oleh pasukan Napoleon pada tahun 1796 dan jatuh ke tangan Prancis pada tahun 1797. Kemudian, berdasarkan ketentuan Perjanjian Campo Formio, Mantova diambil alih oleh Republik Cisalpina dan menjadi Departemen Mincio.