Claymore bersetting di suatu dunia zaman pertengahan (medieval). Secara politis, di dunia Claymore terdapat banyak kota yang tersebar luas dan tampak tidak berhubungan satu sama lain, dalam artian bahwa kota-kota itu bukan bagian dari suatu negara. Di dunia Claymore, manusia bukanlah spesies teratas dalam rantai makanan, karena di atas manusia, terdapat Yoma (妖魔code: ja is deprecated ) yang memiliki kecepatan, kekuatan, dan daya tahan di atas manusia biasa dan makanan Yoma adalah manusia. Yoma juga dapat menyamar menjadi manusia dengan cara memakan manusia tersebut dan dengan memakan otak manusia tersebut, seekor Yoma dapat memiliki ingatan dan sikap manusia tersebut, sehingga mendeteksi Yoma yang menyamar menjadi manusia adalah hal yang sangat sulit bahkan bisa dibilang mustahil, kecuali untuk seorang Claymore.
Claymore adalah pejuang anti-yoma yang dilatih sejak kecil oleh sebuah organisasi tanpa nama. Dengan memakan Yoma, para Claymore yang mulanya hanyalah seorang manusia diubah menjadi setengah Yoma dan dapat memiliki kekuatan, kecepatan dan daya tahan Yoma, bahkan melebihinya. Para claymore mendapatkan nama mereka dari pedang raksasa Claymore yang selalu mereka gunakan, dan sebetulnya, organisasi tersebut tidak pernah menamai pejuang mereka Claymore, tetapi masyarakat pada umumnya memanggil mereka demikian.
^Bustard, Jason. "Claymore". THEM Anime Reviews. Diakses tanggal 21 Maret 2020. while the story is an interesting twist on the gothic sword and sorcery motif, it's not exactly breaking new ground.