Area di bawah kurva

Dalam bidang farmakokinetika, area di bawah kurva (Bahasa Inggris: Area under the curve, disingkat AUC) merupakan integral tertentu dari konsentrasi obat dalam plasma darah sebagai fungsi waktu (hal ini dapat dilakukan dengan menggunakan kromatografi cair–spektrometri massa[1]). Dalam praktiknya, konsentrasi obat diukur pada titik waktu tertentu dan aturan trapesium digunakan untuk memperkirakan AUC. Dalam farmakologi, area di bawah plot konsentrasi obat dalam plasma versus waktu setelah pemberian dosis (disebut “area di bawah kurva” atau AUC) memberikan wawasan tentang tingkat paparan suatu obat dan tingkat pembersihannya dari tubuh.[2]

Interpretasi dan Kegunaan Nilai AUC

AUC (dari nol hingga tak terhingga) mewakili total paparan obat sepanjang waktu. AUC adalah metrik yang berguna ketika mencoba menentukan apakah dua formulasi dengan dosis yang sama (misalnya kapsul dan tablet) menghasilkan jumlah paparan jaringan atau plasma yang sama. Kegunaan lainnya adalah dalam pemantauan obat terapeutik terhadap obat-obatan dengan indeks terapeutik sempit. Misalnya, gentamisin merupakan antibiotik yang bersifat nefrotoksik (merusak ginjal) dan ototoksik (merusak pendengaran); pengukuran gentamisin melalui konsentrasi dalam plasma pasien dan perhitungan AUC digunakan untuk memandu dosis obat ini.[3]

AUC berguna untuk mengetahui konsentrasi rata-rata selama interval waktu tertentu, AUC/t. AUC juga direferensikan ketika berbicara tentang laju ekskresi renal. Jumlah yang dihilangkan oleh benda (massa) = jarak bebas (volume/waktu) * AUC (massa*waktu/volume).^[butuh rujukan][4]

AUC dan Bioavailabilitas

Dalam farmakokinetika, bioavailabilitas umumnya mengacu pada fraksi obat yang diserap secara sistemik dan tersedia untuk menghasilkan efek biologis. Hal ini sering diukur dengan mengukur "AUC". Untuk menentukan masing-masing AUC, plot konsentrasi serum darah vs waktu biasanya dikumpulkan menggunakan obat berlabel C-14 dan AMS (spektrometri massa yang dipercepat.)[5]

Bioavailabilitas dapat diukur dalam istilah "bioavailabilitas absolut" atau "bioavailabilitas relatif".

Bioavailabilitas Absolut

Bioavailabilitas absolut mengacu pada bioavailabilitas suatu obat ketika diberikan melalui bentuk sediaan ekstravaskular (yaitu tablet oral, supositoria, penyuntikan subkutan, dll.) dibandingkan dengan ketersediaan hayati obat yang sama yang diberikan secara intravena (IV). Hal ini dilakukan dengan membandingkan AUC bentuk sediaan non-intravena dengan AUC obat yang diberikan secara intravena. Fraksi ini dinormalisasi dengan mengalikan dosis masing-masing bentuk sediaan.[6]

${\displaystyle F_{\text{abs}}=\left({\frac {{\text{AUC}}_{\text{non-IV}}}{{\text{AUC}}_{\text{ IV}}}}\ \right)\times \left({\frac {{\text{Dose}}_{\text{ IV}}}{{\text{Dose}}_{\text{non-IV}}}}\ \right)}$

Bioavailabilitas Relatif

Bioavailabilitas relatif membandingkan ketersediaan hayati antara dua bentuk sediaan yang berbeda. Sekali lagi, AUC relatif digunakan untuk membuat perbandingan ini dan dosis relatif digunakan untuk menormalkan penghitungan.

${\displaystyle F_{\text{rel}}=\left({\frac {{\text{AUC}}_{\text{dosageA}}}{{\text{AUC}}_{\text{dosageB}}}}\ \right)\times \left({\frac {{\text{Dose}}_{\text{B}}}{{\text{Dose}}_{\text{A}}}}\ \right)}$

Kegunaan Lain

AUC perubahan konsentrasi glukosa setelah asupan makanan digunakan untuk menghitung indeks glikemik.[7]

Variasi

Metodologi

Penggunaan aturan trapesium dalam perhitungan AUC sudah dikenal dalam literatur paling lambat tahun 1975 di Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics J.G. Wagner. Sebuah artikel tahun 1977 membandingkan metode trapesium "klasik" dengan sejumlah metode yang memperhitungkan bentuk khas plot konsentrasi, yang disebabkan oleh kinetika orde pertama.[8]

Terlepas dari pengetahuan di atas, artikel Diabetes care tahun 1994 oleh Mary M. Tai menyatakan bahwa ia secara independen menemukan aturan trapesium.[9] Dalam tanggapan Mary M. Tai terhadap surat selanjutnya kepada editor, dia menjelaskan bahwa aturan tersebut merupakan hal baru bagi rekan-rekannya, yang mengandalkan penghitungan jaringan.[10] Makalah Mary M. Tai telah dibahas sebagai kasus kegagalan penelaahan sejawat ilmiah.[11]

Meskipun terdapat sejumlah skema integrasi numerik yang unggul secara matematis (seperti yang diuraikan dalam Wagner & Ayres 1977), aturan trapesium tetap menjadi konvensi penghitungan AUC. Fokus selanjutnya pada peningkatan akurasi penghitungan AUC bergeser dari penyempurnaan metode ke penyempurnaan skema pengambilan sampel. Contohnya adalah [[algoritma][ tahun 2019 yang dikenal sebagai "OTTER": algoritma ini melakukan pencocokan pada jumlah kurva eksponensial untuk data masukan namun hanya menggunakannya untuk menyarankan waktu sampel yang lebih baik dengan menemukan periode dengan kemiringan yang lebih tinggi.[12]

Ekstensi

Area di bawah kurva efek (AUEC) merupakan bagian integral dari efek obat dari waktu ke waktu, diperkirakan sebagai fungsi konsentrasi yang telah ditetapkan sebelumnya. Diusulkan untuk digunakan sebagai pengganti AUC dalam penerjemahan dosis dari hewan ke manusia, karena simulasi komputer menunjukkan bahwa ia dapat mengatasi variasi waktu paruh biologis dan jadwal pemberian dosis dengan lebih baik daripada AUC. Ini adalah contoh model PK/PD, yang menggabungkan farmakokinetika dan farmakodinamika.[13]

Referensi

1. Maurer, Hans H. (2005). "Multi-analyte procedures for screening for and quantification of drugs in blood, plasma, or serum by liquid chromatography-single stage or tandem mass spectrometry (LC-MS or LC-MS/MS) relevant to clinical and forensic toxicology". Clinical Biochemistry. Elsevier BV. 38 (4): 310–318. doi:10.1016/j.clinbiochem.2005.01.014. ISSN 0009-9120. PMID 15766732. 
2. Scheff, J. D.; Almon, R. R.; Dubois, D. C.; Jusko, W. J.; Androulakis, I. P. (2011). "Assessment of Pharmacologic Area Under the Curve When Baselines are Variable". Pharmaceutical Research. 28 (5): 1081–1089. doi:10.1007/s11095-010-0363-8. PMC 3152796 . PMID 21234658. 
3. Hodiamont, Caspar J.; van den Broek, Annemieke K.; de Vroom, Suzanne L.; Prins, Jan M.; Mathôt, Ron A. A.; van Hest, Reinier M. (2022). "Clinical Pharmacokinetics of Gentamicin in Various Patient Populations and Consequences for Optimal Dosing for Gram-Negative Infections: An Updated Review". Clinical Pharmacokinetics. 61 (8): 1075–1094. doi:10.1007/s40262-022-01143-0. ISSN 0312-5963. PMC 9349143  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 35754071 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
4. "Useful Pharmacokinetic Equations" (PDF). University of Florida. 
5. Lappin, Graham; Rowland, Malcolm; Garner, R Colin (2006). "The use of isotopes in the determination of absolute bioavailability of drugs in humans". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2 (3): 419–427. doi:10.1517/17425255.2.3.419. PMID 16863443.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
6. Srinivasan, V. Srini (2001). [1] "Bioavailability of Nutrients: A Practical Approach to In Vitro Demonstration of the Availability of Nutrients in Multivitamin-Mineral Combination Products". The Journal of Nutrition 131 (4 Suppl): 1349S–1350S.
7. Brouns F, Bjorck I, Frayn KN, et al. (June 2005). "Glycaemic index methodology". Nutr Res Rev. 18 (1): 145–71. doi:10.1079/NRR2005100 . PMID 19079901. 
8. Wagner, JG; Ayres, JW (October 1977). "Bioavailability Assessment: Methods to Estimate Total Area (AUC_0–∞) and Total Amount Excreted (A_e^∞) and Importance of Blood and Urine Sampling Scheme with Application to Digoxin". Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. 5 (5): 533–57. doi:10.1007/BF01061733. hdl:2027.42/45073 . PMID 925886.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
9. Tai, MM (February 1994). "A Mathematical Model for the Determination of Total Area Under Glucose Tolerance and Other Metabolic Curves". Diabetes Care. 17 (2): 152–4. doi:10.2337/diacare.17.2.152. PMID 8137688.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
10. Monaco, JH; Anderson, RL (October 1994). "Tai's formula is the trapezoidal rule". Diabetes Care. 17 (10): 1224–5; author reply 1225–7. doi:10.2337/diacare.17.10.1224. PMID 7677819.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
11. Knapp, Alex (2011). "Apparently, Calculus Was Invented In 1994". Forbes. 
12. Hughes, JH; Upton, RN; Reuter, SE; Phelps, MA; Foster, DJR (November 2019). "Optimising time samples for determining area under the curve of pharmacokinetic data using non-compartmental analysis". The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 71 (11): 1635–1644. doi:10.1111/jphp.13154. PMID 31412422. 
13. Chen, C; Lavezzi, SM; Iavarone, L (August 2022). "The area under the effect curve as an efficacy determinant for anti-infectives". CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 11 (8): 1029–1044. doi:10.1002/psp4.12811. PMC 9381909  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 35638366 Periksa nilai |pmid= (bantuan).