DNA错配修复途徑示意圖,左為真核生物,中間為多數細菌,右為大腸桿菌與部分細菌
DNA错配修复 (DNA mismatch repair,簡稱MMR )是生物DNA修復 的一種機制,可修補DNA中配對錯誤的鹼基[ 1] [ 2] 。因錯配通常發生在新合成的DNA中(可能為鹼基發生互變異構 所致),進行錯配修復時細胞需識別哪一股DNA為新合成者(參見半保留複製 ),並將其鹼基切除修復,在許多細菌中舊的DNA 一般有被甲基化 ,新合成的DNA則無,故細胞可以此識別新股,其他細菌與真核生物中的識別機制則有所不同,在真核生物中可能是以DNA剛複製後遲滯股(lagging strand)上尚未被連接酶 連接的切口 識別(且領先股上可能也會有切口)[ 3] 。
大腸桿菌 的DNA错配修复過程為MutS 蛋白二聚體(MutS2 )與新合成DNA上配對錯誤的鹼基結合,接著MutL2 會與之結合,MutH則切割錯配附近未被甲基化的GATC位點而造成切口,之後MutS2 、MutL2 與MutH組成的複合體從切口處往錯配處方向移動,過程中UvrD 解旋酶 可將DNA的兩股分開,並有外切酶 可水解新股DNA(包含錯配的鹼基)[ 註 1] ,直到經過錯配的鹼基後才停止,最後DNA聚合酶 與DNA連接酶可重新合成被移除的DNA序列[ 4] 。真核生物DNA错配修复的過程與原核生物相似,大部分蛋白均與後者的同源,但不同於大腸桿菌的MutS2 與MutL2 為同源二聚體,真核生物的均為異源二聚體[ 4] ,其中MutLα可能具內切酶 功能[ 5] 。除上述蛋白外修復過程還有PCNA [ 6] [ 7] 、RPA 、RFC 、HMGB1 與DNA聚合酶δ 等蛋白參與[ 4] ,有依賴外切酶Exo1 的途徑,也有使用其他蛋白切除錯配DNA的途徑[ 8] 。
DNA錯配修復的異常與多種疾病相關,Mut蛋白的突變會造成微衛星不穩定 ,可導致多種癌症,例如遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC)即為MSH2 或MLH1 等基因突變所致[ 9] ,單一基因突變即可致病,兩個Mut蛋白的基因皆突變則可能導致透克氏症 (错配修复癌症症候群,CMMR-D),常出現早發的結腸癌 或腦癌 [ 10] 。除Mut蛋白的DNA序列突變外,啟動子 甲基化 等表觀遺傳 修飾與miR-155 過度表現等機制也會因降低這些蛋白的表現而抑制DNA錯配修復,進而導致癌症[ 11] [ 12] 。
註腳
參見
參考文獻
^ Iyer RR, Pluciennik A, Burdett V, Modrich PL. DNA mismatch repair: functions and mechanisms. Chemical Reviews. February 2006, 106 (2): 302–23. PMID 16464007 . doi:10.1021/cr0404794 .
^ Larrea AA, Lujan SA, Kunkel TA. SnapShot: DNA mismatch repair. Cell. May 2010, 141 (4): 730–730.e1. PMID 20478261 . doi:10.1016/j.cell.2010.05.002 .
^ Heller RC, Marians KJ. Replisome assembly and the direct restart of stalled replication forks. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. December 2006, 7 (12): 932–43. PMID 17139333 . doi:10.1038/nrm2058 .
^ 4.0 4.1 4.2 4.3 Li GM. Mechanisms and functions of DNA mismatch repair. . Cell Res. 2008, 18 (1): 85–98. PMID 18157157 . doi:10.1038/cr.2007.115 .
^ Kadyrov FA, Dzantiev L, Constantin N, Modrich P. Endonucleolytic function of MutLalpha in human mismatch repair. . Cell. 2006, 126 (2): 297–308. PMID 16873062 . doi:10.1016/j.cell.2006.05.039 .
^ Pluciennik A, Dzantiev L, Iyer RR, Constantin N, Kadyrov FA, Modrich P. PCNA function in the activation and strand direction of MutLα endonuclease in mismatch repair . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. September 2010, 107 (37): 16066–71. PMC 2941292 . PMID 20713735 . doi:10.1073/pnas.1010662107 .
^ Kadyrov FA, Dzantiev L, Constantin N, Modrich P. Endonucleolytic function of MutLalpha in human mismatch repair. Cell. July 2006, 126 (2): 297–308. PMID 16873062 . doi:10.1016/j.cell.2006.05.039 .
^ Goellner EM, Putnam CD, Kolodner RD. Exonuclease 1-dependent and independent mismatch repair. . DNA Repair (Amst). 2015, 32 : 24–32. PMC 4522362 . PMID 25956862 . doi:10.1016/j.dnarep.2015.04.010 .
^ Ring, Kari L.; Garcia, Christine; Thomas, Martha H.; Modesitt, Susan C. Current and future role of genetic screening in gynecologic malignancies . American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2017, 217 (5): 512–521 [2021-05-07 ] . ISSN 1097-6868 . PMID 28411145 . doi:10.1016/j.ajog.2017.04.011 . (原始内容存档 于2021-05-12).
^ OMIM 276300
^ Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, et al. Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer . Gastroenterology. May 2005, 128 (5): 1160–71. PMID 15887099 . doi:10.1053/j.gastro.2005.01.056 .
^ Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, Braconi C, Veronese A, Lovat F, et al. Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. April 2010, 107 (15): 6982–7. PMC 2872463 . PMID 20351277 . doi:10.1073/pnas.1002472107 .
切除修复 其他形式修复 其他/未分組蛋白質 調整 其他/未分組