Yếu tố tăng trưởng nội mạch

Yếu tố tăng trưởng nội mạch hay yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (tiếng Anh: vascular endothelial growth factor, viết tắt: VEGF) hay yếu tố thấm mạch (vascular permeability factor, viết tắt: VPF),[1] là một protein tín hiệu kích thích sự hình thành mạch máu (vasculogenesis) và tân sinh mạch (angiogenesis). VEGF thuộc họ yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), chứa các motif nút cystein trong cấu trúc protein hoàn chỉnh.

VEGF được tìm thấy nhiều trong huyết tương của bệnh nhân hen phế quản và đái tháo đường.[2][3] Sự biểu hiện quá mức của VEGF có thể dẫn đến chứng tắc tĩnh mạch võng mạc (retinal vascular disease) hoặc các bộ phận khác trên cơ thể.[4] Ở các khối u rắn, VEGF giúp tăng cường quá trình tân sinh mạch, dẫn nhiều máu đến cung cấp oxy và dinh dưỡng cho khối u phát triển và di căn.[5] Hiện nay, đã có các thuốc ức chế trực tiếp lên VEGF (aflibercept, bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib) giúp kiểm soát hoặc làm chậm sự tiến triển bệnh.

Lịch sử

Từ cuối thập niên 30 đến giữa thập niên 40, đã có những giả thuyết về "yếu tố kích thích tăng trưởng mạch máu" (blood vessel growth stimulating factor), thúc đẩy quá trình tăng sinh mạch máu tạo điều kiện thuận lợi cho khối u phát triển.[6][7] Năm 1970, Judah Folkman đã mô tả một yếu tố được tiết ra từ khối u dẫn đến tân sinh mạch và đặt tên là yếu tố tân sinh mạch khối u (tumor angiogenesis factor), ông cho rằng "kháng tân sinh mạch" (anti-angiogenesis) có thể trở thành một chiến lược trong điều trị ung thư và các bệnh khác.[8][9] Năm 1983, Senger cùng cộng sự đã xác định một yếu tố thấm mạch máu (vascular permeability factor) được tiết ra từ khối u của chuột lang và chuột hamster.[1] Vào cuối những năm 80, Ferrara và Henzel đã mô tả một yếu tố tương tự được tinh chế từ tế bào nang tuyến yên bò, clone và đặt tên là VEGF.[10] Tischer cùng cộng sự cũng khám phá ra một VEGF tương tự từ quá trình cắt nối luân phiên RNA năm 1991.[11] Giữa năm 1996 và 1997, Christinger và De Vos lần đầu tiên thu được cấu trúc tinh thể VEGF ở độ phân giải 2.5 Å và sau đó là 1.9 Å.[12][13][14]

Năm 1992, thụ thể VEGF 1 (VEGFR1 hay Fms-like tyrosine kinase-1 (Flt-1)) và thụ thể VEGF 2 (VEGFR2 hay kinase insert domain receptor (KDR)) được Ferrara[15] và Terman[16] lần lượt mô tả. Neuropilin-1 và neuropilin-2 cũng được xác nhận là thụ thể của VEGF năm 1998.[17]

Phân loại

Cấu trúc tinh thể của Vammin, một VEGF-F từ nọc rắn

Ở động vật có vú, họ VEGF bao gồm 5 thành viên: VEGF-A, yếu tố tăng trưởng nhau thai (PIGF), VEGF-B, VEGF-C và VEGF-D. Ngoài ra, VEGF-E là một protein liên quan VEGF được tạo ra bởi một số loài virus và VEGF-F được tìm thấy trong nọc của một số loài rắn.

Họ VEGF
Loại Chức năng
VEGF-A
VEGF-B Tân sinh mạch phôi thai (mô cơ tim, không đặc hiệu)[21]
VEGF-C Tân sinh mạch bạch huyết[22]
VEGF-D Cần thiết cho sự phát triển hệ mạch bạch huyết (lymphatic vasculature) xung quanh các tiểu phế quản
PIGF Quan trọng trong quá trình hình thành mạch máu và cần thiết cho quá trình tân sinh mạch trong thiếu máu cục bộ, viêm nhiễm, lành vết thương và ung thư.

Hoạt tính của VEGF-A đa phần được nghiên cứu trên tế bào nội mạch, mặc dù một số tế bào khác (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào thần kinh, tế bào ung thư và tế bào biểu mô thận) cũng chịu ảnh hưởng từ tín hiệu VEGF. Các nghiên cứu in vitro cho thấy VEGF-A có khả năng kích thích quá trình nguyên phân và di chuyển của tế bào nội mô. VEGF-A cũng được xem như một tác nhân gây giãn mạch (vasodilator), làm tăng tính thâm của các vi mạch.

Đồng dạng

Các đồng dạng khác nhau của VEGF ở người

VEGF-A có nhiều đồng dạng nhờ quá trình cắt nối luân phiên mRNA sau phiên mã từ gene VEGFA (8 exon). Dựa vào vị trí cắt nối trên exon 8, các đồng dạng VEGF được chia ra 2 phân họ: VEGFxxx (điểm cắt gần) và VEGFxxxb (điểm cắt xa). Sự cắt nối các exon 6 và 7 cũng dẫn đến sự thay đổi về ái lực liên kết với heparin và số lượng amino acid. Các đồng dạng VEGF ở người (VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206) có nhiều hơn vài amino acid so với các VEGF ở động vật gặm nhấm. Sự cắt nối luân phiên các exon sau phiên mã quyết định chức năng của các đồng dạng VEGF. Trong khi phân họ VEGFxxx được biểu hiện trong quá trình tân sinh mạch và được xem như một yếu tố tiền tân sinh mạch (pro-angiogenic), phân họ VEGFxxxb được biểu hiện ở mô thường và được xem như yếu tố kháng tân sinh mạch (anti-angiogenic). Bên cạnh đó, sự thêm vào/cắt bỏ exon 6 hoặc 7 sẽ ảnh hưởng đến sự kích hoạt thụ thể VEGF thông qua sự tương tác với heparan sulfate proteoglycan (HSPG) và đồng thụ thể neuropilin trên bền mặt tế bào.[23] Gần đây, VEGF-C được phát hiện có vai trò quan trọng trong quá trình hình thành thần kinh (neurogenesis) trong vùng dưới não thất (SVZ) ở chuột, không gây ra tác động lên sự phát triển mạch máu.[24]

Cơ chế

VEGF và thụ thể VEGF (VEGFR)[25]

Để kích thích các đáp ứng tế bào, VEGF liên kết với thụ thể VEGF (VEGFR) tương ứng, thu hút các thụ thể ghép đôi và kích hoạt thông qua phosphoryl hóa chéo (transphosphorylation). Các VEGF khác nhau có vị trí, thời điểm và cường độ kích thích khác nhau. Cấu trúc VEGFR gồm 3 phần chính: vùng ngoại bào, vùng xuyên màng và vùng nội bào. Vùng ngoài bào chứa 7 domain giống immunoglobulin (Ig-like), nơi nhận tín hiệu từ VEGF; và vùng nội bào chứa một domain tyrosine kinase không liên tục, nới quá trình phosphoryl hóa chéo diễn ra sau khi hai thụ thể ghép cặp (receptor dimerization). Trong khi tất cả VEGF đều tương tác với thụ thể VEGF 2 (VEGFR2), thụ thể VEGF 1 (VEGFR1) chỉ nhận tín hiệu từ VEGF-A.[26][27] VEGFR1 được xem như một thụ thể mồi (decoy receptor), ngăn VEGF liên kết với VEGFR2 (đặc biệt quan trọng trong quá trình hình thành mạch máu ở phôi thai). VEGF-C/D là phối tử của thụ thể VEGF 3 (VEGFR3), đóng vai trò quan trọng trong quá trình tân sinh mạch bạch huyết.[28]

Ngoài kích thích truyền tín hiệu lên các VEGFR, VEGF cũng tương tác với neuropilin ghép cặp VEGFR. Phức hợp neuropilin-VEGFR làm tăng tín hiệu VEGF trên tế bào nội mô trong quá trình tạo mạch máu.[17][29] Neuropilin là một receptor đa phối tử, ngoài VEGF, neuropilin cũng nhận tín hiệu từ các semaphorin nhóm 3, cạnh tranh với VEGF165 và vì vậy có thể điều hòa quá trình tân sinh mạch kích thích từ VEGF.[30]

Biểu hiện gene

VEGF-A được mã hóa bởi gene VEGFA và sự biểu hiện gene được điều hòa ở cấp độ phiên mã và dịch mã (tính bền mRNA thông qua liên kết với các protein điều hòa tại vùng 3'-UTR và trình trự IRES trên 5'-UTR).[31][32][33][34] Sự điều hòa biểu hiện VEGF được ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố bên ngoài, đặc biệt là sự giảm oxy huyết (hypoxia).[35] VEGF-A được sản xuất trong điều kiện tế bào thiếu oxy cung cấp.[26] Khi tế bào trong tình trạng thiếu oxy, yếu tố cảm ứng thiếu oxy (HIF) được tạo ra, kích thích tế bào tiết VEGF-A đi vào máu, truyền tín hiệu đến các thụ thể VEGF trên bề mặt tế bào nội mô, kích thích quá trình tân sinh mạch.

VEGFA nằm trên nhiễm sắc thể 6, cánh p, vùng 2, băng 1, băng phụ 3 (6p21.3). Cấu tạo gene gồm 8 exon và 7 intron xen kẽ nhau, vùng mã hóa khoảng 14 kbp. Vùng khởi động không chứa hộp TATA và chứa nhiều điểm liên kết với các yếu tố phiên mã, đặc biệt là trình tự đáp ứng giảm oxy huyết (HRE),[36] nơi liên kết với phức dị thể HIF-1β/HIF-1α, khơi mào quá trình phiên mã.[35] Ngoài ra, sự biểu hiện của VEGFA cũng được điều hòa bằng các nội tiết tố như 17β estradiol thông qua trình tự đáp ứng estrogen (ERE), progesterone thông qua trình tự đáp ứng progresterone PRE1/2/3. Thụ thể gan X (LXRα/β),[37] retinoid[38][39] và protein chuyển đổi và hoạt hóa tín hiệu phiên mã 3 (STAT3)[40] cũng tham gia vào quá trình điều hòa phiên mã VEGF.

Ý nghĩa lâm sàng

Bài chi tiết: Liệu pháp kháng yếu tố tăng trưởng nội mạch

VEGF-A và các thụ thể tương ứng được tăng cường biểu hiện sau chấn thương hệ thần kinh trung ương (CNS), đặc biệt là các chấn thương cấp tính và bán cấp. Thời gian biểu hiện của VEGF-A sau đó được giảm dần, tương ứng với thời gian tái tạo mạch sau chấn thương. Vì vậy, VEGF-A/VEGF165 được xem xét như một đích tác dụng tiềm năng trong điều trị chấn thương hệ thần kinh trung ương thông qua kích thích quá trình tân sinh mạch. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi về tác dụng điều trị VEGF-A trên các mô hình tổn thương hệ thần kinh trung ương.[30]

Trong ung thư vú, sự tăng cường biểu hiện của VEGF-A ở khối u có liên quan đến tiên lượng xấu dựa vào đường cong sinh tồn. Sự quá biểu hiện này có thể là bước đầu cho quá trình di căn, có liên quan đến quá trình chuyển mạch (angiogenic switch). Tuy nhiên, cơ chế về sự liên quan của VEGF-A và tỉ lệ sống sót vẫn chưa được hiểu rõ.[41]

Trong viêm khớp dạng thấp, VEGF được tiết ra trong đáp ứng với yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α), làm các tế bào nội mạch trương to và tăng tính thấm, kích thích quá trình tân sinh mạch.[42]

VEGF-A cũng quan trọng trong bệnh võng mạc đái tháo đường (DR). Những vấn đề về tuần hoàn vi mạch máu trong võng mạc của người mắc bệnh có thể gây ra tình trạng thiếu máu võng mạc, dẫn đến việc giải phóng VEGF-A, các đồng dạng VEGFxxx được sinh ra nhiều hơn các đồng dạng VEGFxxxb, hình thành thêm nhiều mạch máu mới trong võng mạc, gây cản trở thị lực.[43] VEGF-A cũng đóng vai trò quan trọng trong chứng thoái hóa điểm vàng tuổi già (AMD) thể ướt, gây mù cho người cao tuổi ở những quốc gia công nghiệp hóa. Tình trạng bệnh lý mạch máu ở AMD có một số điểm tương đồng với bệnh võng mạc đái tháo đường, mặc dù nguyên nhân gây bệnh và nguồn gốc thông thường của quá trình tân mạch hóa (neovascularization) khác nhau giữa hai bệnh này.[44]

VEGF-A cũng được xem là một đích tác dụng tiềm năng trong điều trị ung thư. Khi được giải phóng, VEGF-A có thể gây ra một số đáp ứng giúp tế bào sống sót, di chuyển và biệt hóa. Bevacizumab là thuốc ức chế kháng thể đơn dòng trên VEGF đầu tiên được FDA chấp thuận năm 2004.[45] Khoảng 10-15% bệnh nhân có đáp ứng điều trị tốt với thuốc. Tuy nhiên, các dấu ấn sinh học cho đáp ứng bevacizumab hiện vẫn chưa được khám phá.

Ở thận, sự tăng cường biểu hiện của VEGF-A ở tiểu cầu thận (glomerulus) trực tiếp gây ra phì đại tiểu cầu thận và có liên quan đến tình trạng tồn dư protein niệu.[46]

Ở bệnh sarcoma mạch máu (angiosarcoma), VEGF-D được tìm thấy nhiều trong huyết thanh.[47] VEGF-D cũng được tìm thấy nhiều ở bệnh phổi đột lỗ (lymphangioleiomyomatosis) và được sử dụng như một dấu ấn sinh học trong chẩn đoán bệnh này.[48]

Nồng độ VEGF tăng cao có thể tiên đoán cho đợt khởi phát sớm của tiền sản giật.[49]

Xem thêm

Tham khảo

  1. ^ a b Senger, D. R.; Galli, S. J.; Dvorak, A. M.; Perruzzi, C. A.; Harvey, V. S.; Dvorak, H. F. (25 tháng 2 năm 1983). “Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid”. Science (New York, N.Y.). 219 (4587): 983–985. doi:10.1126/science.6823562. ISSN 0036-8075. PMID 6823562.
  2. ^ Asai, K.; Kanazawa, H.; Kamoi, H.; Shiraishi, S.; Hirata, K.; Yoshikawa, J. (tháng 5 năm 2003). “Increased levels of vascular endothelial growth factor in induced sputum in asthmatic patients: VEGF in bronchial asthma”. Clinical & Experimental Allergy (bằng tiếng Anh). 33 (5): 595–599. doi:10.1046/j.1365-2222.2003.01576.x.
  3. ^ Cooper, M E; Vranes, D; Youssef, S; Stacker, S A; Cox, A J; Rizkalla, B; Casley, D J; Bach, L A; Kelly, D J (1 tháng 11 năm 1999). “Increased renal expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor VEGFR-2 in experimental diabetes”. Diabetes. 48 (11): 2229–2239. doi:10.2337/diabetes.48.11.2229. ISSN 0012-1797.
  4. ^ Penn, J.S.; Madan, A.; Caldwell, R.B.; Bartoli, M.; Caldwell, R.W.; Hartnett, M.E. (tháng 7 năm 2008). “Vascular endothelial growth factor in eye disease”. Progress in Retinal and Eye Research (bằng tiếng Anh). 27 (4): 331–371. doi:10.1016/j.preteyeres.2008.05.001. PMC 3682685. PMID 18653375.
  5. ^ “Angiogenesis Inhibitors - NCI”. www.cancer.gov (bằng tiếng Anh). 1 tháng 5 năm 2018. Truy cập ngày 7 tháng 9 năm 2023.
  6. ^ Ide, A.G.; Baker, N.H.; Warren, S.L. (1939). “Vascularization of the Brown Pearce rabbit epithelioma transplant as seen in the transparent ear chamber”. Am J Roentgenol. 42: 891–899.
  7. ^ Algire, Glenn H.; Chalkley, Harold W.; Legallais, Frances Y.; Park, Helen D. (1 tháng 8 năm 1945). “Vasculae Reactions of Normal and Malignant Tissues in Vivo. I. Vascular Reactions of Mice to Wounds and to Normal and Neoplastic Transplants”. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 6 (1): 73–85. doi:10.1093/jnci/6.1.73. ISSN 0027-8874.
  8. ^ Sherwood, Louis M.; Parris, Edith E.; Folkman, Judah (18 tháng 11 năm 1971). “Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications”. New England Journal of Medicine (bằng tiếng Anh). 285 (21): 1182–1186. doi:10.1056/NEJM197111182852108. ISSN 0028-4793.
  9. ^ Folkman, J.; Merler, E.; Abernathy, C.; Williams, G. (1 tháng 2 năm 1971). “Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis”. The Journal of Experimental Medicine. 133 (2): 275–288. doi:10.1084/jem.133.2.275. ISSN 0022-1007. PMC 2138906. PMID 4332371.
  10. ^ Ferrara, N.; Henzel, W. J. (15 tháng 6 năm 1989). “Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 161 (2): 851–858. doi:10.1016/0006-291x(89)92678-8. ISSN 0006-291X. PMID 2735925.
  11. ^ Tischer, E.; Mitchell, R.; Hartman, T.; Silva, M.; Gospodarowicz, D.; Fiddes, J. C.; Abraham, J. A. (25 tháng 6 năm 1991). “The human gene for vascular endothelial growth factor. Multiple protein forms are encoded through alternative exon splicing”. The Journal of Biological Chemistry. 266 (18): 11947–11954. ISSN 0021-9258. PMID 1711045.
  12. ^ Christinger, H. W.; Muller, Y. A.; Berleau, L. T.; Keyt, B. A.; Cunningham, B. C.; Ferrara, N.; de Vos, A. M. (tháng 11 năm 1996). “Crystallization of the receptor binding domain of vascular endothelial growth factor”. Proteins. 26 (3): 353–357. doi:10.1002/(SICI)1097-0134(199611)26:3<353::AID-PROT9>3.0.CO;2-E. ISSN 0887-3585. PMID 8953654.
  13. ^ Muller, Y. A.; Li, B.; Christinger, H. W.; Wells, J. A.; Cunningham, B. C.; de Vos, A. M. (8 tháng 7 năm 1997). “Vascular endothelial growth factor: crystal structure and functional mapping of the kinase domain receptor binding site”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (14): 7192–7197. doi:10.1073/pnas.94.14.7192. ISSN 0027-8424. PMC 23789. PMID 9207067.
  14. ^ Muller, Y. A.; Christinger, H. W.; Keyt, B. A.; de Vos, A. M. (15 tháng 10 năm 1997). “The crystal structure of vascular endothelial growth factor (VEGF) refined to 1.93 A resolution: multiple copy flexibility and receptor binding”. Structure (London, England: 1993). 5 (10): 1325–1338. doi:10.1016/s0969-2126(97)00284-0. ISSN 0969-2126. PMID 9351807.
  15. ^ de Vries, C.; Escobedo, J. A.; Ueno, H.; Houck, K.; Ferrara, N.; Williams, L. T. (21 tháng 2 năm 1992). “The fms-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor”. Science (New York, N.Y.). 255 (5047): 989–991. doi:10.1126/science.1312256. ISSN 0036-8075. PMID 1312256.
  16. ^ Terman, B. I.; Dougher-Vermazen, M.; Carrion, M. E.; Dimitrov, D.; Armellino, D. C.; Gospodarowicz, D.; Böhlen, P. (30 tháng 9 năm 1992). “Identification of the KDR tyrosine kinase as a receptor for vascular endothelial cell growth factor”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 187 (3): 1579–1586. doi:10.1016/0006-291x(92)90483-2. ISSN 0006-291X. PMID 1417831.
  17. ^ a b Soker, S.; Takashima, S.; Miao, H. Q.; Neufeld, G.; Klagsbrun, M. (20 tháng 3 năm 1998). “Neuropilin-1 is expressed by endothelial and tumor cells as an isoform-specific receptor for vascular endothelial growth factor”. Cell. 92 (6): 735–745. doi:10.1016/s0092-8674(00)81402-6. ISSN 0092-8674. PMID 9529250.
  18. ^ Bang, Seokyoung; Lee, Seung-Ryeol; Ko, Jihoon; Son, Kyungmin; Tahk, Dongha; Ahn, Jungho; Im, Changkyun; Jeon, Noo Li (14 tháng 8 năm 2017). “A Low Permeability Microfluidic Blood-Brain Barrier Platform with Direct Contact between Perfusable Vascular Network and Astrocytes”. Scientific Reports. 7 (1): 8083. doi:10.1038/s41598-017-07416-0. ISSN 2045-2322. PMC 5556097. PMID 28808270.
  19. ^ Elias, Ivet; Franckhauser, Sylvie; Bosch, Fatima (1 tháng 4 năm 2013). “New insights into adipose tissue VEGF-A actions in the control of obesity and insulin resistance”. Adipocyte. 2 (2): 109–112. doi:10.4161/adip.22880. ISSN 2162-3945. PMC 3661112. PMID 23805408.
  20. ^ Cursiefen, Claus; Chen, Lu; Borges, Leonardo P.; Jackson, David; Cao, Jingtai; Radziejewski, Czeslaw; D'Amore, Patricia A.; Dana, M. Reza; Wiegand, Stanley J. (tháng 4 năm 2004). “VEGF-A stimulates lymphangiogenesis and hemangiogenesis in inflammatory neovascularization via macrophage recruitment”. The Journal of Clinical Investigation. 113 (7): 1040–1050. doi:10.1172/JCI20465. ISSN 0021-9738. PMC 379325. PMID 15057311.
  21. ^ Claesson-Welsh, Lena (tháng 9 năm 2008). “VEGF-B taken to our hearts: specific effect of VEGF-B in myocardial ischemia”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 28 (9): 1575–1576. doi:10.1161/ATVBAHA.108.170878. ISSN 1524-4636. PMID 18716319.
  22. ^ Mandriota, S. J.; Jussila, L.; Jeltsch, M.; Compagni, A.; Baetens, D.; Prevo, R.; Banerji, S.; Huarte, J.; Montesano, R. (15 tháng 2 năm 2001). “Vascular endothelial growth factor-C-mediated lymphangiogenesis promotes tumour metastasis”. The EMBO journal. 20 (4): 672–682. doi:10.1093/emboj/20.4.672. ISSN 0261-4189. PMC 145430. PMID 11179212.
  23. ^ Cébe Suarez, S.; Pieren, M.; Cariolato, L.; Arn, S.; Hoffmann, U.; Bogucki, A.; Manlius, C.; Wood, J.; Ballmer-Hofer, K. (tháng 9 năm 2006). “A VEGF-A splice variant defective for heparan sulfate and neuropilin-1 binding shows attenuated signaling through VEGFR-2”. Cellular and molecular life sciences: CMLS. 63 (17): 2067–2077. doi:10.1007/s00018-006-6254-9. ISSN 1420-682X. PMID 16909199.
  24. ^ Shin, Yoo-Jin; Choi, Jeong-Sun; Choi, Jae-Youn; Hou, Yun; Cha, Jung-Ho; Chun, Myung-Hoon; Lee, Mun-Yong (15 tháng 12 năm 2010). “Induction of vascular endothelial growth factor receptor-3 mRNA in glial cells following focal cerebral ischemia in rats”. Journal of Neuroimmunology. 229 (1–2): 81–90. doi:10.1016/j.jneuroim.2010.07.008. ISSN 1872-8421. PMID 20692049.
  25. ^ Häggström, Mikael (2014). “Medical gallery of Mikael Häggström 2014”. WikiJournal of Medicine. 1 (2). doi:10.15347/wjm/2014.008.
  26. ^ a b Holmes, Katherine; Roberts, Owain Ll; Thomas, Angharad M.; Cross, Michael J. (tháng 10 năm 2007). “Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition”. Cellular Signalling. 19 (10): 2003–2012. doi:10.1016/j.cellsig.2007.05.013. ISSN 0898-6568. PMID 17658244.
  27. ^ Karkkainen, M. J.; Petrova, T. V. (20 tháng 11 năm 2000). “Vascular endothelial growth factor receptors in the regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis”. Oncogene. 19 (49): 5598–5605. doi:10.1038/sj.onc.1203855. ISSN 0950-9232. PMID 11114740.
  28. ^ Sweat, Richard S.; Sloas, David C.; Murfee, Walter L. (tháng 8 năm 2014). “VEGF-C Induces Lymphangiogenesis and Angiogenesis in the Rat Mesentery Culture Model”. Microcirculation (bằng tiếng Anh). 21 (6): 532–540. doi:10.1111/micc.12132. PMC 4126871. PMID 24654984.
  29. ^ Herzog, Birger; Pellet-Many, Caroline; Britton, Gary; Hartzoulakis, Basil; Zachary, Ian C. (1 tháng 8 năm 2011). “VEGF binding to NRP1 is essential for VEGF stimulation of endothelial cell migration, complex formation between NRP1 and VEGFR2, and signaling via FAK Tyr407 phosphorylation”. Molecular Biology of the Cell. 22 (15): 2766–2776. doi:10.1091/mbc.E09-12-1061. ISSN 1939-4586. PMC 3145551. PMID 21653826.
  30. ^ a b Mecollari, Vasil; Nieuwenhuis, Bart; Verhaagen, Joost (2014). “A perspective on the role of class III semaphorin signaling in central nervous system trauma”. Frontiers in Cellular Neuroscience. 8: 328. doi:10.3389/fncel.2014.00328. ISSN 1662-5102. PMC 4209881. PMID 25386118.
  31. ^ Claffey, Kevin P.; Shih, Shu-Ching; Mullen, Andrew; Dziennis, Suzan; Cusick, Jennifer L.; Abrams, Kristin R.; Lee, Sam W.; Detmar, Michael (tháng 2 năm 1998). “Identification of a Human VPF/VEGF 3′ Untranslated Region Mediating Hypoxia-induced mRNA Stability”. Molecular Biology of the Cell (bằng tiếng Anh). 9 (2): 469–481. doi:10.1091/mbc.9.2.469. ISSN 1059-1524. PMC 25276. PMID 9450968.
  32. ^ Levy, Nina S.; Chung, Sangmi; Furneaux, Henry; Levy, Andrew P. (tháng 3 năm 1998). “Hypoxic Stabilization of Vascular Endothelial Growth Factor mRNA by the RNA-binding Protein HuR”. Journal of Biological Chemistry (bằng tiếng Anh). 273 (11): 6417–6423. doi:10.1074/jbc.273.11.6417.
  33. ^ Huez, Isabelle; Créancier, Laurent; Audigier, Sylvie; Gensac, Marie-Claire; Prats, Anne-Catherine; Prats, Hervé (1 tháng 11 năm 1998). “Two Independent Internal Ribosome Entry Sites Are Involved in Translation Initiation of Vascular Endothelial Growth Factor mRNA”. Molecular and Cellular Biology (bằng tiếng Anh). 18 (11): 6178–6190. doi:10.1128/MCB.18.11.6178. ISSN 1098-5549.
  34. ^ Stein, Ilan; Itin, Ahuva; Einat, Paz; Skaliter, Rami; Grossman, Zehava; Keshet, Eli (1 tháng 6 năm 1998). “Translation of Vascular Endothelial Growth Factor mRNA by Internal Ribosome Entry: Implications for Translation under Hypoxia”. Molecular and Cellular Biology (bằng tiếng Anh). 18 (6): 3112–3119. doi:10.1128/MCB.18.6.3112. ISSN 1098-5549.
  35. ^ a b PAGES, G; POUYSSEGUR, J (15 tháng 2 năm 2005). “Transcriptional regulation of the Vascular Endothelial Growth Factor gene?a concert of activating factors”. Cardiovascular Research. 65 (3): 564–573. doi:10.1016/j.cardiores.2004.09.032. ISSN 0008-6363.
  36. ^ Forsythe, Jo A.; Jiang, Bing-Hua; Iyer, Narayan V.; Agani, Faton; Leung, Sandra W.; Koos, Robert D.; Semenza, Gregg L. (1 tháng 9 năm 1996). “Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-Inducible Factor 1”. Molecular and Cellular Biology (bằng tiếng Anh). 16 (9): 4604–4613. doi:10.1128/MCB.16.9.4604. ISSN 1098-5549.
  37. ^ Walczak, Robert; Joseph, Sean B.; Laffitte, Bryan A.; Castrillo, Antonio; Pei, Liming; Tontonoz, Peter (tháng 3 năm 2004). “Transcription of the Vascular Endothelial Growth Factor Gene in Macrophages Is Regulated by Liver X Receptors”. Journal of Biological Chemistry (bằng tiếng Anh). 279 (11): 9905–9911. doi:10.1074/jbc.M310587200.
  38. ^ Detmar, M; Brown, L F; Claffey, K P; Yeo, K T; Kocher, O; Jackman, R W; Berse, B; Dvorak, H F (1 tháng 9 năm 1994). “Overexpression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and its receptors in psoriasis”. The Journal of experimental medicine (bằng tiếng Anh). 180 (3): 1141–1146. doi:10.1084/jem.180.3.1141. ISSN 0022-1007. PMC 2191647. PMID 8064230.
  39. ^ Brown, Lawrence F; Harrist, Terence J; Yeo, Kiang-Teck; Ståhle-Bäckdahl, Mona; Jackman, Robert W; Berse, Brygida; Tognazzi, Kathi; Dvorak, Harold F; Detmar, Michael (tháng 5 năm 1995). “Increased Expression of Vascular Permeability Factor (Vascular Endothelial Growth Factor) in Bullous Pemphigoid, Dermatitis Herpetiformis, and Erythema Multiforme”. Journal of Investigative Dermatology (bằng tiếng Anh). 104 (5): 744–749. doi:10.1111/1523-1747.ep12606974.
  40. ^ Niu, Guilian; Wright, Kenneth L; Huang, Mei; Song, Lanxi; Haura, Eric; Turkson, James; Zhang, Shumin; Wang, Tianhong; Sinibaldi, Dominic (21 tháng 3 năm 2002). “Constitutive Stat3 activity up-regulates VEGF expression and tumor angiogenesis”. Oncogene. 21 (13): 2000–2008. doi:10.1038/sj.onc.1205260. ISSN 0950-9232.
  41. ^ Mohammed, R. a. A.; Green, A.; El-Shikh, S.; Paish, E. C.; Ellis, I. O.; Martin, S. G. (tháng 4 năm 2007). “Prognostic significance of vascular endothelial cell growth factors -A, -C and -D in breast cancer and their relationship with angio- and lymphangiogenesis”. British Journal of Cancer (bằng tiếng Anh). 96 (7): 1092–1100. doi:10.1038/sj.bjc.6603678. ISSN 1532-1827.
  42. ^ Taylor, Peter C. (2002). “VEGF and imaging of vessels in rheumatoid arthritis”. Arthritis Research. 4 Suppl 3 (Suppl 3): S99–107. doi:10.1186/ar582. ISSN 1465-9905. PMC 3240157. PMID 12110128.
  43. ^ Perrin, R. M.; Konopatskaya, O.; Qiu, Y.; Harper, S.; Bates, D. O.; Churchill, A. J. (tháng 11 năm 2005). “Diabetic retinopathy is associated with a switch in splicing from anti- to pro-angiogenic isoforms of vascular endothelial growth factor”. Diabetologia (bằng tiếng Anh). 48 (11): 2422–2427. doi:10.1007/s00125-005-1951-8. ISSN 0012-186X.
  44. ^ Ferrara, Napoleone; Mass, Robert D.; Campa, Claudio; Kim, Robert (1 tháng 2 năm 2007). “Targeting VEGF-A to Treat Cancer and Age-Related Macular Degeneration”. Annual Review of Medicine (bằng tiếng Anh). 58 (1): 491–504. doi:10.1146/annurev.med.58.061705.145635. ISSN 0066-4219.
  45. ^ “Drug Approval Package: Avastin (Bevacizum) NDA #125085”. www.accessdata.fda.gov. Truy cập ngày 11 tháng 9 năm 2023.
  46. ^ Liu, Enqi; Morimoto, Masatoshi; Kitajima, Shuji; Koike, Tomonari; Yu, Ying; Shiiki, Hideo; Nagata, Michio; Watanabe, Teruo; Fan, Jianglin (tháng 7 năm 2007). “Increased expression of vascular endothelial growth factor in kidney leads to progressive impairment of glomerular functions”. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 18 (7): 2094–2104. doi:10.1681/ASN.2006010075. ISSN 1046-6673. PMID 17554151.
  47. ^ Amo, Y.; Masuzawa, M.; Hamada, Y.; Katsuoka, K. (tháng 1 năm 2004). “Serum concentrations of vascular endothelial growth factor-D in angiosarcoma patients”. The British Journal of Dermatology. 150 (1): 160–161. doi:10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x. ISSN 0007-0963. PMID 14746640.
  48. ^ Young, Lisa R.; Inoue, Yoshikazu; McCormack, Francis X. (10 tháng 1 năm 2008). “Diagnostic potential of serum VEGF-D for lymphangioleiomyomatosis”. The New England Journal of Medicine. 358 (2): 199–200. doi:10.1056/NEJMc0707517. ISSN 1533-4406. PMC 3804557. PMID 18184970.
  49. ^ Andraweera, P. H.; Dekker, G. A.; Roberts, C. T. (2012). “The vascular endothelial growth factor family in adverse pregnancy outcomes”. Human Reproduction Update. 18 (4): 436–457. doi:10.1093/humupd/dms011. PMID 22495259.