Периферійна толерантність

Периферійна толерантність — друга гілка імунологічної толерантності після центральної толерантності. Вона має місце на імунній периферії (після виходу Т- і В-клітин із первинних лімфоїдних органів). Її головна мета — гарантувати, що самореактивні Т- і В-клітини, які уникли центральної толерантності, не викликають аутоімунних захворювань.[1]

Антиген-специфічні механізми периферійної толерантності включають пряму інактивацію ефекторних Т-клітин шляхом клональної делеції, перетворення в регуляторні Т-клітини (Tregs) або індукції анергії.[2] Tregs, які також утворюються під час розвитку Т-клітин тимуса, додатково пригнічують ефекторні функції звичайних лімфоцитів на периферії.[3] Залежність конкретного антигена від центральної або периферійної толерантності визначається його вмістом в організмі.[4] Периферійна толерантність В-клітин вивчена набагато менше і значною мірою опосередкована залежністю В-клітин від допомоги Т-клітин.

Ігнорування

Імунна система може ігнорувати антигени, які, як правило, присутні у невеликих кількостях без будь-яких додаткових механізмів, оскільки Т-клітини повинні бути активовані до своєї міграції в нелімфоїдні тканини.[4][5] У так званих імунопривілейованих органах розвинулися спеціалізовані механізми, що забезпечують ігнорування імунною системою.[2]

Імунопривілейовані органи

Потенційно аутореактивні Т-клітини не активуються в імунопривілейованих ділянках, де антигени експресуються в зонах без імунологічного контролю. Це може статися, наприклад, у яєчках. Анатомічні бар'єри можуть відокремлювати лімфоцити від антигена, наприклад, у центральній нервовій системі (гематоенцефалічний бар'єр). Наївні Т-клітини присутні у невеликій кількості в периферичній тканині, але в основному залишаються в кровоносній системі та в лімфоїдній тканині.

Деякі антигени мають занадто низьку концентрацію, щоб викликати імунну відповідь — підпорогова стимуляція призведе до апоптозу Т-клітини.

До імунопривелійованих органів належать передня камера ока, яєчко, плацента і плід, а також центральна нервова система. Ці ділянки захищені декількома механізмами: експресія Fas-ліганду зв'язує Fas на лімфоцитах, що індукує апоптоз, протизапальні цитокіни (включаючи TGF-бета та інтерлейкін 10) і кров'яно-тканинний (гісто-гематичний) бар'єр із щільними контактами між ендотеліальними клітинами.

У плаценті індолеамін-2,3-діоксигеназа (IDO) розщеплює триптофан, створюючи мікросередовище «триптофанової пустелі», яке пригнічує проліферацію лімфоцитів.

Антигеноспецифічні механізми

Хоча більшість аутореактивних Т-клітинних клонів видаляється в тимусі за допомогою механізмів центральної толерантності, низькоафінні самореактивні Т-клітини постійно виходять на імунну периферію.[4] Тому існують додаткові механізми для видалення аутореактивних Т-клітин з репертуару імунних клітин на периферії.

Клональна делеція та перетворення Treg

Дендритні клітини (ДК) є основною популяцією клітин, що відповідають за ініціацію адаптивної імунної відповіді.[1] Однак незрілі ДК здатні викликати толерантність як CD4^+-, так і CD8^+Т-клітин. Ці незрілі ДК отримують антиген з периферичних тканин (шляхом ендоцитозу залишків апоптованих клітин) і представляють його наївним Т-клітинам у вторинних лімфоїдних органах. Якщо Т-клітина розпізнає антиген, вона або видаляється, або перетворюється в Treg.[6] BTLA^+-ДК були ідентифіковані як спеціалізована популяція антигенпрезентувальних клітин (АПК), відповідальних за перетворення Treg.[7] Тим не менш, після дозрівання (наприклад, під час інфекції) ДК значною мірою втрачають свої толерогенні здібності.[6]

Крім ДК, були ідентифіковані додаткові популяції клітин, які здатні індукувати антигеноспецифічну толерантність Т-клітин. В основному це представники стромальних клітин лімфатичних вузлів (LNSC). LNSC, як правило, поділяються на кілька субпопуляцій на основі експресії поверхневих маркерів gp38 (PDPN) і CD31.[8] Серед них було показано, що лише фібробластні ретикулярні клітини та стромальні клітини лімфатичних вузлів відіграють роль у периферичній толерантності. Обидві ці популяції здатні індукувати толерантність CD8^+Т-клітин шляхом презентації ендогенних антигенів на молекулах MHCI[9][10] і навіть толерантність CD4^+T-клітин шляхом презентації комплексів пептид-MHCII, які вони отримали від DC.[11]

Супресія

Іншим механізмом, який захищає організм від аутоімунних реакцій, є супресія аутореактивних ефекторних Т-клітин за допомогою Tregs. Tregs можуть з'являтися або в тимусі під час негативного відбору, або на імунній периферії за допомогою механізмів, описаних вище. Ті, що утворюються в тимусі, називаються природними (натуральними) Tregs (nTregs), а ті, що утворюються на периферії, називаються індукованими Tregs (iTregs). Незалежно від їх походження, присутні Tregs використовують кілька різних механізмів для супресії аутоімунних реакцій. До них відноситься видалення IL-2 з навколишнього середовища і секреція толерогенних цитокінів IL-10 і TGF-β.[3]

Індукована анергія

Т-клітини можуть стати такими, що не реагують на презентовані антигени, якщо Т-клітина поєднується з молекулою MHC на АПК (сигнал 1) без участі костимулюючих молекул (сигнал 2). Рівень костимулюючих молекул підвищується цитокінами (сигнал 3) під час гострого запалення. Без прозапальних цитокінів костимулюючі молекули не експресуватимуться на поверхні АПК, і тому при взаємодії МНС-TCR між Т-клітиною та АПК виникає анергія.[2]

Розділення толерантності

Оскільки багато шляхів імунітету взаємозалежні, всі вони не потребують формування толерантності. Наприклад, толеризовані Т-клітини не активують аутореактивні В-клітини. Без цієї допомоги Т-хелперів В-клітини не будуть активовані.[1]

Примітки

1. Janeway, Charles (1 січня 2001). Immunobiology Five (англ.). Garland Pub. ISBN 9780815336426. Архів оригіналу за 17 грудня 2021. Процитовано 17 грудня 2021. 
2. Mueller, Daniel L (2010). Mechanisms maintaining peripheral tolerance. Nature Immunology. 11 (1): 21—27. doi:10.1038/ni.1817. PMID 20016506. 
3. Cretney, Erika; Kallies, Axel; Nutt, Stephen L. (2013). Differentiation and function of Foxp3+ effector regulatory T cells. Trends in Immunology. 34 (2): 74—80. doi:10.1016/j.it.2012.11.002. PMID 23219401. 
4. Malhotra, Deepali; Linehan, Jonathan L; Dileepan, Thamotharampillai; Lee, You Jeong; Purtha, Whitney E; Lu, Jennifer V; Nelson, Ryan W; Fife, Brian T; Orr, Harry T (2016). Tolerance is established in polyclonal CD4+ T cells by distinct mechanisms, according to self-peptide expression patterns. Nature Immunology. 17 (2): 187—195. doi:10.1038/ni.3327. PMC 4718891. PMID 26726812. 
5. Masopust, David; Schenkel, Jason M. (2013). The integration of T cell migration, differentiation and function. Nature Reviews Immunology. 13 (5): 309—320. doi:10.1038/nri3442. PMID 23598650. 
6. Steinman, Ralph M.; Hawiger, Daniel; Nussenzweig, Michel C. (1 квітня 2003). Tolerogenic dendritic cells. Annual Review of Immunology. 21 (1): 685—711. doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141040. ISSN 0732-0582. PMID 12615891. 
7. Jones, Andrew; Bourque, Jessica; Kuehm, Lindsey; Opejin, Adeleye; Teague, Ryan M.; Gross, Cindy; Hawiger, Daniel (2016). Immunomodulatory Functions of BTLA and HVEM Govern Induction of Extrathymic Regulatory T Cells and Tolerance by Dendritic Cells. Immunity. 45 (5): 1066—1077. doi:10.1016/j.immuni.2016.10.008. PMC 5112132. PMID 27793593. 
8. Koning, Jasper J.; Mebius, Reina E. (2012). Interdependence of stromal and immune cells for lymph node function. Trends in Immunology. 33 (6): 264—270. doi:10.1016/j.it.2011.10.006. PMID 22153930. 
9. Fletcher, Anne L.; Lukacs-Kornek, Veronika; Reynoso, Erika D.; Pinner, Sophie E.; Bellemare-Pelletier, Angelique; Curry, Mark S.; Collier, Ai-Ris; Boyd, Richard L.; Turley, Shannon J. (12 квітня 2010). Lymph node fibroblastic reticular cells directly present peripheral tissue antigen under steady-state and inflammatory conditions. Journal of Experimental Medicine (англ.). 207 (4): 689—697. doi:10.1084/jem.20092642. ISSN 0022-1007. PMC 2856033. PMID 20308362. Архів оригіналу за 1 грудня 2019. Процитовано 17 грудня 2021. 
10. Cohen, Jarish N.; Guidi, Cynthia J.; Tewalt, Eric F.; Qiao, Hui; Rouhani, Sherin J.; Ruddell, Alanna; Farr, Andrew G.; Tung, Kenneth S.; Engelhard, Victor H. (12 квітня 2010). Lymph node–resident lymphatic endothelial cells mediate peripheral tolerance via Aire-independent direct antigen presentation. Journal of Experimental Medicine (англ.). 207 (4): 681—688. doi:10.1084/jem.20092465. ISSN 0022-1007. PMC 2856027. PMID 20308365. Архів оригіналу за 1 грудня 2019. Процитовано 17 грудня 2021. 
11. Dubrot, Juan; Duraes, Fernanda V.; Potin, Lambert; Capotosti, Francesca; Brighouse, Dale; Suter, Tobias; LeibundGut-Landmann, Salomé; Garbi, Natalio; Reith, Walter (2 червня 2014). Lymph node stromal cells acquire peptide–MHCII complexes from dendritic cells and induce antigen-specific CD4+ T cell tolerance. Journal of Experimental Medicine (англ.). 211 (6): 1153—1166. doi:10.1084/jem.20132000. ISSN 0022-1007. PMC 4042642. PMID 24842370. Архів оригіналу за 30 листопада 2019. Процитовано 17 грудня 2021.