Народилася 14 жовтня1893 року в Спрінґфілді, Огайо. Її молодша сестра Дороті Ґіш теж була відомою акторкою.
1912 року Ліліан познайомилася з Мері Пікфорд, яка порекомендувала сестер Девіду В. Гріффіту. Першим її фільмом став «Невидимий ворог». На початку 1920-х вона підписала контракт із кіностудією MGM, зіграла роль у стрічці «Богема». У 1928 році вона відмовилася надалі співпрацювати з кіностудією й повернулася до театру. 1933 року після фільму «Його подвійне життя» зникає з екранів на десятиліття. У 1943–1945 рр. вона вирушила в турне з театральною трупою, граючи в спектаклях «Пісня лютні», «Злочин і кара».
Повернулася в кіно 1946 року. За фільм «Дуель під сонцем», що вийшов тоді на екрани, вона була номінована на премію «Оскар». Із 1950-х по 1980-ті активно з'являється на телебаченні. Найвідомішою роботою того періоду стала стрічка «Поїздка в Баунтіфул» 1953 року. Востаннє вона з'явилася у фільмі «Серпневі кити» у віці 93 років.
У 1970 році Ліліан Ґіш отримала спеціальний приз Американської кіноакадемії за внесок у розвиток кінематографа та акторську майстерність, у 1984 році — премію Американського кіноінституту за загальний творчий внесок.