Гестринон

Гестринон
Систематизована назва за IUPAC
* (8S,13S,14S,17R)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
Класифікація
ATC-код G03XA02
PubChem 27812
CAS 16320-04-0
DrugBank DB11619
KEGG D04317
Торгівельне
найменування 		Гестринон, Dimetrose, Неместран, інші
Хімічна структура
Формула C21H24O2 
Мол. маса 308.421−1 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність
Метаболізм Печінка
Період напіввиведення 27.3 годин
Екскреція Сеча або Жовч
Реєстрація лікарського засобу в Україні

Гестринон (продається під торговими марками Dimetrose та Неместран) - це ліки, що використовуються для лікування ендометріозу.[1] [2] Він також використовується для лікування міоми матки та рясних менструальних кровотеч і розглядався як метод контрацепції.[3] [4] [5] Гестринон застосовується окремо і не випускається в комбінації з іншими ліками.[6] Він приймається перорально або інтравагінально. [7]

Побічні ефекти гестринону включають порушення менструального циклу, гіпоестрогенію, симптоми вірилізації (акне, себорея, зменшення грудей, посилений ріст волосся, облисіння). [7] [8] [9] Гестринон має складний механізм дії і характеризується як змішаний гестаген та антипрогестаген, слабкий андроген та анаболічний стероїд, слабкий антигонадотропін, слабкий інгібітор стероїдогенезу та функціональний антиестроген.[10] [5] [11] [12]

Гестринон був введений для медичного застосування в 1986 р.[13] Він широко застосовувався в Європі, але, схоже, він залишається на ринку лише в декількох країнах світу.[9] [14] [6] Ліки недоступні в США.[15] Через анаболічні ефекти використання гестринону в змаганнях було заборонено Міжнародним олімпійським комітетом.[16]

 

Медичне використання

Гестринон схвалений і використовується для лікування ендометріозу. Він вважається подібним за механізмом дії та ефектом з даназолом, який також використовується для лікування ендометріозу, але, як повідомляється, він має менше андрогенних побічних ефектів у порівнянні з даназолом.[17] [18] Гестринон також застосовувався для зменшення розмірів міоми матки та зменшення менорагій.[3] [4]

Через антигонадотропний ефект та здатність пригнічувати овуляцію, гестринон вивчався як метод гормональної контрацепції у жінок.[5] Дослідження тисяч менструальних циклів виявили, що він ефективний для запобігання вагітності. Не зважаючи на ефективність, частота настання вагітності в найбільшому проведеному дослідженні становила 4,6 випадків вагітності на 100 жінок (які протягом року користувалися гестриноном), що є занадто високим показником, щоб препарат можна було рекомендувати як безпечний метод контрацепції. Ліки також досліджувались як засіб екстренної контрацепції[19]

Протипокази

Препарат протипоказаний під час вагітності, під час лактації, а також пацієнтам із важкими серцевими, печінковими захворюваннями та хронічним захворюванням нирок. Він також протипоказаний пацієнтам, які мали метаболічні та/або судинні розлади під час минулої терапії естрогенами або гестагенами, або які мають алергію на ліки. Ліки протипоказано дітям.

Побічні ефекти

Основні побічні ефекти гестринону мають андрогенний та антиестрогенний характер.[5] Дослідження, в якому жінки приймали орально 2,5 мг двічі на тиждень, показало розвиток себореї у 71%, вугрів у 65%, гіпоплазію молочної залози у 29%, гірсутизм у 9% та випадання волосся на шкірі голови у 9% випадків. В іншому дослідженні частота андрогенних побічних ефектів була приблизно 50%. Повідомлялося про інші андрогенні побічні ефекти: жирну шкіру та волосся, збільшення ваги, погрубішання голосу та збільшення клітора (два останні, а також гірсутизм можуть бути незворотними).[7] [8] [9]

Гестринон пригнічує секрецію гонадотропінів та викликає аменорею або олігоменорею у великої частини жінок.[5] Також виявлено, що рівень циркулюючого естрадіолу знижується на 50%, що може призвести до гіпоестрогенії та супутніх симптомів.[9] Проведене дослідження виявило, що при вживанні 2.5 мг гестринону перорально двічі на тиждень показник аменореї становить від 50 до 58%, тоді як при вживанні перорально 5 мг на добу виявив рівень аменореї 100%.

Встановлено, що вагінальний гестринон викликає менше андрогенних побічних ефектів, ніж пероральний гестринон при рівноцінній ефективності при ендометріозі. [5] Гестринон показує подібну ефективність до даназолу при лікуванні ендометріозу, але з меншою кількістю побічних ефектів, зокрема андрогенних. [17] [18]

Фармакологія

Фармакодинаміка

Механізм дії гестринону складний і багатогранний. [5] [17] Він виявляє високу спорідненість до рецепторів прогестерону (РП), а також нижчу спорідненість до рецепторів андрогену (РА). Препарат має змішану гестагенну та антигестагенну активність - тобто він є частковим агоністом прогестеронових рецепторів (селективним модулятором РП) і є слабким агоністом РА (анаболічно-андрогенним стероїдом).[10] [11] [12] Подібно до даназолу, гестринон діє як слабкий антигонадотропний препарат через активацію РП та РА в гіпофізі, також пригнічує підвищення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) в середині менструального циклу, не впливаючи на базальний рівень цих гормонів. Він інгібує стероїдогенез яєчників і завдяки активації РА в печінці знижує рівень циркулюючого зв'язуючого статеві гормони глобуліну (ЗСГГ), що призводить до підвищення рівня вільного тестостерону. [20] На до РП та РА, виявлено, що гестринон відносно споріднений до рецепторів естрогену (РЕ).[21] Препарат має функціональну антиестрогенну активність в ендометрії. На відміну від даназолу, гестринон, схоже, не зв’язується з ЗСГГ або кортикостероїд-зв’язуючим глобуліном (КБГ).

Відносна спорідненість (%) гестринону та суміжних стероїдів
З'єднання РП РА РЕ ГКР МКР ЗСГГ КЗГ
Норетистерон 155–156 43–45 <0,1 2,7–2,8 0,2 ? ?
Норгестрієнон 63–65 70 <0,1 11 1.8 ? ?
Левоноргестрел 170 84–87 <0,1 14 0,6–0,9 ? ?
Гестринон 75–76 83–85 <0,1, 3–10 77 3.2 ? ?
Примітки: Значення - відсотки (%). Референтними лігандами (100%) були прогестерон для РП (рец. прогестерону), тестостерон для РА (рец. андрогенів), естрадіол для РЕ (рец. естрогенів), дексаметазон для ГКР (глюкокортикоїдний рец.), альдостерон для МКР (мінералкортикоїдний рец.), дигідротестостерон для ЗСГГ (зв'язуючий статеві гормони глобулін) та кортизол для КЗГ (кортикостероїд-зв'язуючий глобулін). Джерела: [22] [23] [24] [25]

Фармакокінетика

Гестринон зв’язується з альбуміном у кровотоці.[5] Він метаболізується в печінці переважно шляхом гідроксилювання. Встановлено, що утворюються 4 гідроксильовані активні метаболіти зі зниженою щодо гестринону активністю. Період напіввиведення становить 27,3 годин. Ліки виводяться із сечею та жовчю.

Хімічна будова

Гестринон, також відомий як 17α-етиніл-18-метил-19-нор-δ 9,11 -тестостерон, 17α-етиніл-18-метилестра-4,9,11-трієн-17β-ол-3-он або як 13β-етил-18,19-динор-17α-прегна-4,9,11-трієн-20-ін-17β-ол-3-он, є синтетичним стероїдом естрану та похідним тестостерону.[26] [14] Це, зокерма, похідне норетистерону (17α-етиніл-19-нортестостерон) і є членом підгрупи гонанів (18-метилестрану) 19-нортестостеронового сімейства прогестинів.[27] [10] [28] [29] Гестринон - це метиловий С18 похідний норгестрієнону (17α-етиніл-19-нор-δ 9,11 -тестостерон) та δ 9,11 аналог левоноргестрелу (17α-етиніл-18-метил-19-нортестостерон), а також відомий як етилноргестрієнон через те, що він є етиловим С13β варіантом норгестрієнону.[9] [30] Це також C17α етиніл і С18 метил похідний анаболічного та андрогенного стероїда (ААС) тренболону.[31] [32]

Андрогенні властивості гестринону більше використовуються у його похідного тетрагідрогестринону (ТГГ; 17α-етил-18-метил-δ 9,11-19-нортестостерон), що синтетичним стероїдом, який набагато потужніший і як ААС, так і прогестаген [33] ТГГ був заборонений Управлінням з контролю за продуктами та ліками у 2003 р.[34]

Історія

Гестринон був введений для медичного застосування в 1986 р.[13]

Суспільство та культура

Назви препаратів-дженериків

Гестринон - назва дженерика препарату та його МНН.[26] [14] [2] [6] Він також відомий під кодовими назвами A-46745 та R-2323 (або RU-2323 ).

Торгові марки

Гестринон продається або продавався під торговими марками Dimetriose, Dimetrose, Dinone, Gestrin та Nemestran.[26] [14] [6]

Доступність

Гестринон продається або продавався в Європі, Австралії, Латинській Америці та Південно-Східній Азії [14] [6], але не в США . [15]

Список літератури

  1. ↑ Coutinho EM (1990). Therapeutic experience with gestrinone. Prog. Clin. Biol. Res. 323: 233—40. PMID 2406749.
  2. ↑ а б Dr. Ian Morton; I.K. Morton; Judith M. Hall (31 жовтня 1999). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. с. 132–. ISBN 978-0-7514-0499-9.
  3. ↑ а б La Marca, A.; Giulini S.; Vito G.; Orvieto R.; Volpe A.; Jasonni V.M. (December 2004). Gestrinone in the treatment of uterine leiomyomata: effects on uterine blood supply. Fertility and Sterility. 82 (6): 1694—6. doi:10.1016/j.fertnstert.2004.08.004. PMID 15589885.
  4. ↑ а б Roy, SN.; Bhattacharya S. (2004). Benefits and risks of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia. Drug Safety. 27 (2): 75—90. doi:10.2165/00002018-200427020-00001. PMID 14717620.
  5. ↑ а б в г д е ж и Eric J. Thomas; John Rock (6 грудня 2012). Modern Approaches to Endometriosis. Springer Science & Business Media. с. 228, 232, 234. ISBN 978-94-011-3864-2.
  6. ↑ а б в г д Gestrinone. Архів оригіналу за 16 червня 2018. Процитовано 15 січня 2021.
  7. ↑ а б в Howard J.A. Carp (9 квітня 2015). Progestogens in Obstetrics and Gynecology. Springer. с. 141–. ISBN 978-3-319-14385-9. Архів оригіналу за 22 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021. Side effects [of gestrinone] are due to the androgenic and anti-estrogenic effects including, voice changes, hirsutism, and clittoral enlargement.
  8. ↑ а б Pankaj Desai; Purvi Patel (15 травня 2012). Current Practice in Obstetrics and Gynecology Endometriosis. JP Medical Ltd. с. 111–. ISBN 978-93-5025-808-8. Архів оригіналу за 29 серпня 2021. Процитовано 15 січня 2021. The clinical side effects are dose dependent and similar but less intense than those caused by danazol.12 They include nausea, muscle cramps, and androgenic effects such as weight gain, acne, seborrhea, oily hair/skin, and irreversible voice changes.
  9. ↑ а б в г д Richard E. Blackwell; David L. Olive (6 грудня 2012). Chronic Pelvic Pain: Evaluation and Management. Springer Science & Business Media. с. 106—107. ISBN 978-1-4612-1752-7. Архів оригіналу за 22 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021. Side-effects [of gestrinone] include androgenic and antiestrogenic sequelae. Although most side-effects are mild and transient, several, such as voice changes, hirsutism, and clitoral hypertrophy, are potentially irreversible.
  10. ↑ а б в Jonathan S. Berek (2007). Berek & Novak's Gynecology. Lippincott Williams & Wilkins. с. 1167–. ISBN 978-0-7817-6805-4. Архів оригіналу за 21 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  11. ↑ а б Howard J.A. Carp, MB, BS, FRCOG (9 квітня 2015). Progestogens in Obstetrics and Gynecology. Springer. с. 141–. ISBN 978-3-319-14385-9. Архів оригіналу за 22 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  12. ↑ а б Bromham, D. R.; Booker, M. W.; Rose, Gillian; Wardle, P. G.; Newton, J. R. (1995). A multicentre comparative study of gestrinone and danazol in the treatment of endometriosis. Journal of Obstetrics and Gynaecology. 15 (3): 188—194. doi:10.3109/01443619509015498. ISSN 0144-3615.
  13. ↑ а б Annual Reports in Medicinal Chemistry. Academic Press. 1 листопада 1988. с. 387–. ISBN 978-0-08-058367-9. Архів оригіналу за 30 серпня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  14. ↑ а б в г д Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. с. 488, 1288. ISBN 978-3-88763-075-1. Архів оригіналу за 22 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  15. ↑ а б William Ledger; William D. Schlaff; Thierry G. Vancaillie (11 грудня 2014). Chronic Pelvic Pain. Cambridge University Press. с. 57–. ISBN 978-1-316-21414-5. Архів оригіналу за 21 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  16. ↑ Helping athletes compete drug-free (PDF). Canadian Centre for Ethics in Sport. May 2000. с. 34. Архів оригіналу (PDF) за 17 травня 2006. Процитовано 1 червня 2006.
  17. ↑ а б в Robert W. Shaw; David Luesley; Ash K. Monga (1 жовтня 2010). Gynaecology: Expert Consult: Online and Print. Elsevier Health Sciences. с. 2175–. ISBN 978-0-7020-4838-8. Архів оригіналу за 30 серпня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  18. ↑ а б Sadhana Gupta (14 березня 2011). A Comprehensive Textbook of Obstetrics and Gynecology. JP Medical Ltd. с. 171–. ISBN 978-93-5025-112-6. Архів оригіналу за 31 серпня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  19. ↑ Emergency Contraception Update. International Consortium for Emergency Contraception. October 2006. с. 5. Архів оригіналу (RTF) за 20 червня 2006. Процитовано 1 червня 2006.
  20. ↑ Arakawa, Satoko; Mitsuma, Mizue; Iyo, Masato; Ohkawa, Ryoichi; Kambegawa, Akira; Okinaga, Shoichi; Arai, Kiyoshi (1989). Inhibition of Rat Ovarian 3.BETA.-Hydroxysteroid Dehydrogenase (3.BETA.-HSD), 17.ALPHA.-Hydroxylase and 17, 20 Lyase by Progestins and Danazol. Endocrinologia Japonica. 36 (3): 387—394. doi:10.1507/endocrj1954.36.387. ISSN 0013-7219. PMID 2583058.
  21. ↑ Tamaya T, Fujimoto J, Watanabe Y, Arahori K, Okada H (1986). Gestrinone (R2323) binding to steroid receptors in human uterine endometrial cytosol. Acta Obstet Gynecol Scand. 65 (5): 439—41. doi:10.3109/00016348609157380. PMID 3490730.
  22. ↑ Delettré J, Mornon JP, Lepicard G, Ojasoo T, Raynaud JP (January 1980). Steroid flexibility and receptor specificity. J. Steroid Biochem. 13 (1): 45—59. doi:10.1016/0022-4731(80)90112-0. PMID 7382482.
  23. ↑ Raynaud JP, Bouton MM, Moguilewsky M, Ojasoo T, Philibert D, Beck G, Labrie F, Mornon JP (January 1980). Steroid hormone receptors and pharmacology. J. Steroid Biochem. 12: 143—57. doi:10.1016/0022-4731(80)90264-2. PMID 7421203.
  24. ↑ Ojasoo T, Raynaud JP, Doé JC (January 1994). Affiliations among steroid receptors as revealed by multivariate analysis of steroid binding data. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 48 (1): 31—46. doi:10.1016/0960-0760(94)90248-8. PMID 8136304.
  25. ↑ Raynaud, J.P.; Ojasoo, T.; Bouton, M.M.; Philibert, D. (1979). Drug Design. с. 169—214. doi:10.1016/B978-0-12-060308-4.50010-X. ISBN 9780120603084. Архів оригіналу за 4 червня 2020. Процитовано 15 січня 2021.
  26. ↑ а б в J. Elks (14 листопада 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. с. 595–. ISBN 978-1-4757-2085-3. Архів оригіналу за 20 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  27. ↑ Douglas T. Carrell; C. Matthew Peterson (23 березня 2010). Reproductive Endocrinology and Infertility: Integrating Modern Clinical and Laboratory Practice. Springer Science & Business Media. с. 200–. ISBN 978-1-4419-1436-1. Архів оригіналу за 20 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  28. ↑ Kirby I. Bland; Edward M. Copeland III (9 вересня 2009). The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases. Elsevier Health Sciences. с. 93–. ISBN 978-1-4377-1121-9. Архів оригіналу за 22 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  29. ↑ Gillian C. L. Lachelin (11 вересня 2013). Introduction to Clinical Reproductive Endocrinology. Elsevier Science. с. 109–. ISBN 978-1-4831-9380-9. Архів оригіналу за 22 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  30. ↑ Victor Gomel; Andrew Brill (27 вересня 2010). Reconstructive and Reproductive Surgery in Gynecology. CRC Press. с. 90–. ISBN 978-1-84184-757-3. Архів оригіналу за 29 серпня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  31. ↑ Detlef Thieme; Peter Hemmersbach (18 грудня 2009). Doping in Sports. Springer Science & Business Media. с. 160—162. ISBN 978-3-540-79088-4. Архів оригіналу за 31 серпня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  32. ↑ Gerald Litwack (2 грудня 2012). Biochemical Actions of Hormones. Elsevier. с. 321–. ISBN 978-0-323-15344-7. Архів оригіналу за 21 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021.
  33. ↑ Death, Alison K.; McGrath, Kristine C. Y.; Kazlauskas, Rymantas; Handelsman, David J. (2004). Tetrahydrogestrinone Is a Potent Androgen and Progestin. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 89 (5): 2498—2500. doi:10.1210/jc.2004-0033. ISSN 0021-972X. PMID 15126583.
  34. ↑ Mannfred A. Hollinger (19 жовтня 2007). Introduction to Pharmacology, Third Edition. CRC Press. с. 235–. ISBN 978-1-4200-4742-4. Архів оригіналу за 22 січня 2021. Процитовано 15 січня 2021.

Рекомендована література

  • Coutinho E, Gonçalves MT, Azadian-Boulanger G, Silva AR (1987). Endometriosis therapy with gestrinone by oral, vaginal or parenteral administration. Contrib Gynecol Obstet. Contributions to Gynecology and Obstetrics. 16: 227—35. doi:10.1159/000414891. ISBN 978-3-8055-4627-0. PMID 3691096.
  • Coutinho EM (1990). Therapeutic experience with gestrinone. Prog. Clin. Biol. Res. 323: 233—40. PMID 2406749.