Otto Preminger var son till Josefa Preminger, född Fraenkel, och Markus Preminger, riksåklagare i kejsardömet Österrike-Ungern. Otto och hans bror Ingo följde båda i faderns fotspår och studerade juridik. Så småningom anställdes Otto Preminger som direktör för Kaiser-Jubiläums-Theater – senare Volksoper i Wien. 1932 svarade han för regin av teaterstycket Sinnenas hus (Das Haus der Temperamente). 1933-1935 hade han tjänsten som direktör för Theater in der Josefstadt. År 1935 lämnade han, sannolikt på grund av sin judiska härkomst, Österrike och emigrerade till USA.
I USA
I USA kom Otto Preminger att till en början medverka i ett antal teaterstycken och filmer som skådespelare. I filmerna spelade han i några fall på grund av sin tyska brytning tyska officerare (nazister). I slutet av andra världskriget övergick han mera till regi och produktion av filmer. Han gjorde filmer baserade på populära romaner och teateruppsättningar. Ofta kom han att ta upp tabubelagda ämnen som drogproblem, våldtäkt och homosexualitet. Under 1950-talet engagerade Preminger Saul Bass för att skapa vinjetter och filmaffischer, bland annat för Analys av ett mord (1959).