|
Fruktos-1,6-bisfosfatas   Fruktos-1,6-bisfosfatas (EC 3.1.3.11; systematiskt namn D -fruktos-1,6-bisfosfat 1-fosfohydrolas ) är ett enzym som ingår i glukoneogenesen och därmed också i coricykeln. Det katalyserar defosforyleringen av fruktos-1,6-bisfosfatas till fruktos-6-fosfat i glukoneogenesen och som är kalvinogenes båda anabola vägar:[1][2]
Det aktiveras av höga nivåer av ATP i dess omgivande miljö, men utnyttjar inte något ATP för att kunna drivas. Enzymet arbetar vid motsatt intracellulär miljö än dess motsvarande enzym i glykolysen, fosfofruktokinas. StrukturVeckningen av fruktos-1,6-bisfosfatas från grisar noterades vara identisk med den för inositol-1-fosfatas (IMPas).[3] Inositolpolyfosfat 1-fosfatas, IMPase och FBPase delar ett sekvensmotiv ( Asp - Pro - Ile / Leu -Asp- Gly / Ser - Thr / Ser) som har visat sig binda metalljoner och delta i katalys. Detta motiv finns också i de avlägset besläktade svamp-, bakterie- och jäst-IMPas- homologerna. Det har föreslagits att dessa proteiner definierar en gammal strukturellt konserverad familj involverad i olika metaboliska vägar, som inositolsignalering, glukoneogenes, sulfatassimilering och möjligen kinonmetabolism.[4] ArtfördelningTre olika grupper av FBPaser har identifierats i eukaryoter och bakterier (FBPas I-III).[5] Ingen av dessa grupper har hittats i Archaea hittills, även om en ny grupp av FBPaser (FBPase IV) som också visar inositol monofosfatasaktivitet nyligen har identifierats i Archaea.[6] En ny grupp av FBPaser (FBPas V) finns i termofila archaea och den hypertermofila bakterien Aquifex aeolicus.[7] Karaktäriserade medlemmar i denna grupp visar strikt substratspecificitet för FBP och föreslås vara det sanna FBPaset i dessa organismer.[7][8] En strukturell studie tyder på att FBPas V har ett nytt veck för ett sockerfosfatas, vilket bildar en fyra-lagers alfa-beta-beta-alfa-arrangemang, till skillnad från det mer vanliga fem-lagers alfa-beta-alfa-beta -alfaarrangemanget.[8] Arrangemanget av de katalytiska sidokedjorna och metalliganderna visade sig stämma överens med den tremetalljonassisterade katalysmekanismen som föreslagits för andra FBPaser. Fruktos-1,6-bisfosfataserna som finns i Bacillota (grampositiva bakterier med låg GC) visar inte någon signifikant sekvenslikhet med enzymerna från andra organismer. Bacillus subtilis-enzymet hämmas av AMP, även om detta kan övervinnas av fosfoenolpyruvat, och är beroende av Mn(2+).[9][10] Mutanter som saknar detta enzym kan tydligen fortfarande växa på glukoneogena tillväxtsubstrat som malat och glycerol. Viloläge och kylanpassningFruktos 1,6-bisfosfatas spelar också en nyckelroll i viloläge, vilket kräver strikt reglering av metaboliska processer för att underlätta inträde i viloläge, underhåll, uppstigning från viloläge och justeringar för att möjliggöra långvarig vila.[11][12][13] Under viloläge kan ett djurs ämnesomsättning minska till cirka 1/25 av dess eutermiska vilande ämnesomsättning.[12][13][14] FBPas är modifierat i övervintrande djur för att vara mycket mer temperaturkänsligt än det är i eutermiska djur.[11][13][14] FBPas i levern hos en vintervilande fladdermus visade en 75 procent minskning av Km för dess substrat FBP vid 5 °C än vid 37 °C.[11] Hos en eutermisk fladdermus var denna minskning endast 25 procent, vilket visar skillnaden i temperaturkänslighet mellan övervintrande och eutermiska fladdermöss.[11] När känslighet för allosteriska hämmare som AMP, ADP, oorganiskt fosfat och fruktos-2,6-bisfosfat undersöktes, var FBPas från övervintrande fladdermöss mycket känsligare för hämmare vid låg temperatur än i eutermiska fladdermöss.[11][15][16] Under viloläge minskar också andningen dramatiskt, vilket resulterar i tillstånd av relativ anoxi i vävnaderna. Anoxiska tillstånd hämmar glukoneogenes, och därför FBPas, samtidigt som det stimulerar glykolys, och detta är ytterligare en anledning till minskad FBPas-aktivitet hos djur som övervintrar.[17] Substratet för FBPas, fruktos 1,6-bisfosfat, har också visat sig aktivera pyruvatkinas i glykolys, vilket kopplar ökad glykolys till minskad glukoneogenes när FBPas-aktiviteten minskar under viloläge.[13] Förutom viloläge finns det bevis för att FBPase-aktiviteten varierar avsevärt mellan varma och kalla årstider även för djur som inte går i viloläge.[18] Hos kaniner som exponerades för kalla temperaturer minskade FBPase-aktiviteten under kylexponeringens varaktighet, vilket ökade när temperaturen blev varmare igen.[18] Mekanismen för denna FBPas-hämning tros vara nedbrytning av FBPas av lysosomala proteaser, som frisätts vid högre nivåer under kallare perioder.[18] Hämning av FBPas genom proteolytisk nedbrytning minskar glukoneogenesen i förhållande till glykolysen under kalla perioder, liknande viloläge.[18] Fruktos 1,6-bisfosfat aldolas är ett annat temperaturberoende enzym som spelar en viktig roll i regleringen av glykolys och glukoneogenes under viloläge.[14] Dess huvudsakliga roll är i glykolys istället för glukoneogenes, men dess substrat är detsamma som FBPasens, så dess aktivitet påverkar FBPasens aktivitet i glukoneogenes. Aldolas visar liknande förändringar i aktivitet som FBPas vid kallare temperaturer, som en uppåtgående förskjutning i optimalt pH vid kallare temperaturer. Denna anpassning gör det möjligt för enzymer som FBPas och fruktos-1,6-bisfosfataldolas att spåra intracellulära pH-förändringar hos djur i viloläge och matcha deras aktivitetsintervall till dessa förändringar.[14] Aldolas kompletterar också aktiviteten av FBPas under anoxiska tillstånd (diskuterade ovan) genom att öka glykolytisk produktion medan FBPas-hämning minskar glukoneogenesaktiviteten.[19] Diabetes Fruktos 1,6-bisfosfatas är också en nyckelkomponent vid behandling av typ 2-diabetes. I denna sjukdom orsakar hyperglykemi många allvarliga problem och behandlingar inriktas ofta på att sänka blodsockernivåerna.[20][21][22] Glukoneogenes i levern är en viktig orsak till glukosöverproduktion hos dessa patienter, och därför är hämning av glukoneogenes ett rimligt sätt att behandla typ 2-diabetes. FBPas är ett bra enzym att rikta in sig på i glukoneogenesvägen eftersom det är hastighetsbegränsande och kontrollerar inkorporeringen av alla trekolssubstrat i glukos men är inte involverad i glykogennedbrytning och avlägsnas från mitokondriella steg i vägen.[20][21][22] Detta betyder att förändring av dess aktivitet kan ha en stor effekt på glukoneogenesen samtidigt som risken för hypoglykemi och andra potentiella biverkningar från att förändringar i andra enzymer i glukoneogenesen minskar.[20][21] Läkemedelskandidater har utvecklats som efterliknar den hämmande aktiviteten av AMP på FBPas.[20][22] Ansträngningar gjordes för att efterlikna de allosteriska hämmande effekterna av AMP samtidigt som läkemedlet skiljer sig så strukturellt från det som möjligt.[22] Andra generationens FBPas-hämmare har utvecklats och har haft goda resultat i kliniska prövningar med både ickemänskliga däggdjur och människor.[20][23] Se ävenReferenser
Noter
Vidare läsning
Externa länkar
|
