Som son till en skoldirektör lärde sig Humperdinck tidigt att spela piano, och hans begåvning för komposition visade sig redan vid 14 års ålder. Trots detta tvingades han rätta sig efter föräldrarnas önskemål och studera arkitektur.
Från 1872 studerade Humperdinck vid konservatoriet i Köln (komposition, piano, cello och orgel). Men 1874 förstörde han större delen av sina ungdomsverk. Redan under sina studieår röjde Humperdinck en så osedvanlig musikalisk talang att han 1879 tilldelades både Mendelssohnpriset och Meyerbeerstipendiet. Detta gav honom möjlighet att studera för Joseph Rheinberger och Franz Lachner i München.
Under en studievistelse i Italien blev han bekant med Richard Wagner som vid den tiden bodde i Neapel. Wagner fattade intresse för den unge musikern och inbjöd honom att medverka vid förberedelserna till festspelen i Bayreuth. Humperdinck som formligen dyrkade Wagner och dennes musik antog glädjestrålande inbjudningen. 1882 kom han till Bayreuth där han arbetade som Wagners assistent. Bland annat åtog han sig det väldiga arbetet att skriva ut orkesterstämmorna till operan Parsifal. Hela livet igenom kunde han räkna sig till familjen Wagners nära vänner. Det var därför ingen tillfällighet att Wagner överlät sonen Siegfrieds musikaliska uppfostran åt Humperdinck. I Wagners fotspår gick Humperdinck även som tonsättare, både stilistiskt och stoffmässigt, och han är en utpräglad senromantiker.
Åren 1885-87 var han lärare vid konservatoriet i Barcelona. I egenskap av dirigent var han den förste som introducerade Beethovens symfonier för spansk publik. Senare blev han musiklärare i Köln, Mainz och Frankfurt am Main och musikkritiker i Frankfurter Zeitung. Det var under dessa år han skrev det verk som gav honom det internationella genombrottet, operan Hans och Greta från 1893. Ännu en stor framgång uppnådde han med sagooperan Königskinder 1910 på Metropolitan i New York. År 1900 slog han sig ned i Berlin där han som mycket aktad professor i komposition och ledamot av Akademie der Künste åtnjöt internationellt anseende.
Sagoopera i 3 bilder (1893; EHWV 93.3). Urpremiär 1893 Weimar (Hoftheater; Dirigent: Richard Strauss)
Die sieben Geislein (1895; EHWV 100). Sångspel i en akt. Libretto: Adelheid Wette. Urpremiär 1895 Berlin
Königskinder. Libretto: Elsa Bernstein (under pseudonym Ernst Rosmer)
Melodram i 3 akter (1895–1897; EHWV 106.1). Urpremiär 1897 München
Sagoopera i 3 akter (1908–1910; EHWV 106.2). Urpremiär 1910 New York (Metropolitan Opera)
Dornröschen (Törnrosa) (1902; EHWV 121). Sagoopera i 3 akter. Libretto: Elisabeth Ebeling (1828–1905) och Bertha Filhés (1819-efter 1887). Urpremiär 1902 Frankfurt am Main (Opernhaus; Dirigent: Ludwig Rottenberg)
Die Heirat wider Willen (1902–1905; EHWV 130). Komisk opera i 3 akten. Libretto: Hedwig Humperdinck (efter Alexandre Dumas). Urpremiär 1905 Berlin (HofOpera)
Bübchens Weihnachtstraum (1906; EHWV 136). Melodramatiskt julspel. Libretto: Gustav Falke. Urpremiär 1906 Berlin (Zirkus Busch)
Die Marketenderin (1913; EHWV 155). Sångspel i 2 akter. Libretto: Robert Misch (1860–1929). Urpremiär 1914 Köln
