Turneringen spelades som en utslagsturnering med 31 deltagande lag. Av dess kom 23 lag direkt in i turneringen, medan 8 lag kom in genom att de blivit utslag i kvalet till CEV Champions League 2021-2022. Den 25 juni 2021 genomfördes lottdragning i Luxemburg City, Luxemburg.[2][3] Alla möten bestod av en hemmamatch och en bortamatch för varje lag. Matchpoäng fördelades enligt det vanliga formatet med 3 poäng för seger med 3–0 eller 3–1 i set, 2 poäng för seger med 3–2, 1 poäng för förlust 2–3 och 0 poäng för förlust 1-3 eller 0-3. Efter de bägge matcherna gick laget med flest matchpoäng vidare. Om bägge lagen hade lika många poäng spelades ett golden set direkt efter slutet av den andra matchen.
Deltagande lag
Antalet deltagande lag per land fördelades på respektive lands ranking för europeisk klubbtävlingar och var: