Till skillnad från dess två föregångare är Amputechture inte ett konceptalbum utan en omedelbar historia. Däremot säger sångaren Cedric Bixler-Zavala att skivan för honom är en protest mot religion, då han påstår att de flesta krig i världen är relaterade till människors tro.
Till omslaget har bandet fått använda Jeff Jordans målning The Big Mutant.
Enligt listan med musiker finns hela gruppen med fortfarande och man har även till detta album lånat in en del musiker, bland annat John Frusciante från Red Hot Chili Peppers som finns med som gitarrist på alla låtar förutom "Asilos Magdalena", då Rodriguez-Lopez till större delen ägnade sig åt att producera skivan.