Число участников было расширено с 54 до 56 команд. На первом (предварительном) этапе 32 клуба из восьми ассоциаций (федераций) (кроме Аргентины и Бразилии) по двухматчевой кубковой системе были определены 16 участников вновь введённого группового этапа. На первом этапе по четыре команды из одной страны сформировали по две пары, так что в групповой этап гарантированно попали по два представителя. На групповом этапе по шесть мест уже гарантировано клубам из Аргентины и Бразилии. Оставшиеся четыре команды (чтобы набрать 32 участника и сформировать восемь групп по четыре клуба) добирались из числа команд, проигравших в третьем квалификационном раунде Кубка Либертадорес 2021. В 1/8 финала вышли только восемь победителей группового этапа. Другие восемь команд первого этапа плей-офф — это клубы, занявшие третьи места в своих группах в Кубке Либертадорес 2021.
Финальная игра прошла на стадионе «Сентенарио» в Монтевидео, причём там же через неделю состоялся и финал Кубка Либертадорес 2021. Из-за пандемии COVID-19 практически все матчи прошли без зрителей или с существенным ограничением посещаемости. Однако на финал в итоге смогли попасть порядка 15 тысяч зрителей. В решающей игре впервые в истории турнира сыграли два бразильских клуба — «Атлетико Паранаэнсе» обыграл «Ред Булл Брагантино» со счётом 1:0 и стал двукратным обладателем трофея.
Жеребьёвка состоялась 5 февраля 2021 года в 12:00 (UTC-3) в штаб-квартире КОНМЕБОЛ в городе Луке (Парагвай). В тот же день состоялась жеребьёвка предварительных этапов Кубка Либертадорес 2021. Каждая страна-член КОНМЕБОЛ (кроме Аргентины и Бразилии) сформировала свою корзину из четырёх клубов. На момент жеребьёвки представители Уругвая и Чили ещё не определились[2].
Жеребьёвка группового этапа прошла 9 апреля, в тот же день прошла и жеребьёвка группового этапа Кубка Либертадорес 2021[3].
Подобно жеребьёвке в Кубке Либертадорес, были сформированы четыре корзины по восемь участников на основании рейтинга команд. В четвёртой корзине четыре места было закрепелено за командами, которые проиграют в третьем квалификационном этапе Кубка Либертадорес 2021. На момент жеребьёвки представители Уругвая ещё не определились.