Родился в Струмице. С 2001 года стал выступать в Серии А, где первым его клубом был миланский «Интернационале». Затем выступал в «Специи» и «Анконе». В «Лацио» с 2004 года. В первом сезоне провёл 24 игры, забил 3 мяча. В последующие сезоны он прочно застолбил место в основе, составив мощнейшую пару в атаке с Рокки. В конце сезона 2007/08, в котором он запомнился отличными выступлениями за клуб в Лиге чемпионов, в римский клуб поступали предложения от различных европейских клубов о приобретении Пандева.
23 декабря 2009 года Пандев с помощью палаты по решению спорных вопросов Серии А расторг контракт с «Лацио»[3].
4 января 2010 года заключил контракт с миланским «Интером» сроком на 4 года[4]. 16 января в матче с «Бари» открыл счёт голам за «Интер».
15 марта 2011 года в ответном матче 1/8 финала Лиги чемпионов «Интер» на выезде обыграл «Баварию» со счётом 3:2 и вышел в четвертьфинал. Победный гол на 88-й минуте забил Пандев.
26 августа 2011 года Пандев на правах аренды перешёл в «Наполи». Соглашение было рассчитано на один год[5]. Провёл в общей сложности 42 матча, забил семь голов (шесть — в Серии А и один в Кубке). В мае 2012 года выиграл Кубок Италии. 6 июня 2012 года «Наполи» выкупил контракт Пандева у миланского «Интера».
В сентябре 2014 года Пандев перешёл в «Галатасарай», подписав контракт по системе «1+1» и для того, чтобы активировалась опция продления, футболист должен был провести за сезон-2014/15 не менее 27 матчей[6]. За турецкий клуб играл в основном в Кубке Турции (7 голов в 10 матчах), а в чемпионате провёл всего 4 игры.
Перед сезоном 2015/16 вернулся в Италию, подписав контракт с «Дженоа». За 6 сезонов в Серии А в составе «Дженоа» сыграл 156 матчей и забил 28 мячей.
В 2019 году в Неаполе получил итальянское гражданство.
12 ноября 2020 года в решающем матче за выход на Евро-2020 против сборной Грузии Пандев забил мяч, который, впервые в истории, вывел сборную Северной Македонии на чемпионат Европы[7]. 13 июня 2021 года в возрасте 37 лет и 322 дней в Бухаресте забил мяч в ворота сборной Австрии в финальной стадии чемпионата Европы, который стал первым в истории сборной на чемпионатах Европы и мира. Пандев стал самым возрастным автором гола с игры в истории чемпионатов Европы. В более зрелом возрасте в истории Евро забивал только Ивица Вастич (38 лет и 256 дней) с пенальти в 2008 году.