Дон Мюррей родился в Голливуд. После окончания школы он заинтересовался актёрским мастерством и поступил в Американскую академию драматического искусства. В 1950 году состоялся его дебют на телевидении, где он регулярно снимался последующие пять лет. Первой ролью на большом экране для него стал грубоватый ковбой Бо в комедийно-драматическом фильме «Автобусная остановка» с Мэрилин Монро в главной роли, за которого он получил номинацию на «Оскар» как лучший актёр второго плана.
Дон Мюррей дважды был женат. Его первой супругой была актриса Хоуп Лэнг, с которой он познакомился на съёмках фильма «Автобусная остановка». После развода в 1961 году, Мюррей женился на Бетти Джонсон, ставшей матерью его троих сыновей, среди которых композитор Шон Мюррей.
Дон Мюррей умер 2 февраля 2024 года в возрасте 94 лет в своём доме в калифорнийском городе Голета[5].