CREB

CREB (вверху) — транскрипционный фактор, способный связывать CRE-последовательности ДНК (внизу) и регулировать экспрессию генов.

CREB (англ. cAMP response element-binding protein) — транскрипционный фактор. Он связывается с определёнными последовательностями ДНК, которые называются CRE (cAMP response elements), регулируя (усиливая или ослабляя) транскрипцию соответствующих генов[1].

CREB впервые был описан в 1987 г как цАМФ-зависимый транскрипционный фактор, регулирующий работу гена соматостатина[2].

К генам, транскрипция которых регулируется CREB, относятся c-fos, ген нейротрофина, BDNF (мозгового нейротрофического фактора), тирозин-гидроксилазы, многих нейропептидов (например, соматостатина, энкефалина, VGF, кортиколиберина)[1].

CREB близок по структуре и функциям к CREM (cAMP response element modulator) and ATF-1 (activating transcription factor-1). CREB-белки есть у многих животных и человека.

Доказана роль CREB в нейрональной пластичности и формировании долговременной памяти[3].

Подтипы

У человека CREB и CREB-подобные белки кодируются следующими генами:

Механизм действия

Типичная (хотя и несколько упрощённая) последовательность событий следующая: на мембранный клеточный рецептор действует сигнальное вещество, в клетке повышается концентрация вторичного мессенджера, например, цАМФ или ионов Ca2+, который активирует протеинкиназу. Активированная протеинкиназа перемещается в клеточное ядро, где фосфорилирует и тем самым активирует CREB. Активированный CREB связывается с CRE-участком промотора, а затем с CBP-белком (CREB-binding protein), который коактивирует его, обеспечивая включение или выключение гена. Связывание с ДНК обеспечивается его основным лейцин-содержащим доменом (bZIP-домен) по принципу «застежки-молнии», как показано на иллюстрации.

Функции

CREB выполняет разнообразные функции во многих тканях и органах, хотя в основном изучались его функции, связанные с работой мозга[4]. Функции CREB в нейронах связаны с формированием долговременной памяти; это было показано в работах на морском зайце Aplysia, плодовой мушке Drosophila melanogaster, серой крысе Rattus norvegicus (см. Молекулярные и клеточные механизмы памяти). CREB необходим для поздней стадии долговременной потенциации. CREB также играет важную роль в развитии наркозависимости[5][6][7]. Существуют формы CREB, активирующие и ингибирующие транскрипцию. Генетически модифицированные дрозофилы со сверхэкспрессией ингибирующей формы теряли способность к формированию долговременной памяти. CREB играет важную роль в выживании нейронов, что было продемонстрировано на генетически модифицированных мышах с нокаутированными генами CREB и CREM в тканях головного мозга. Если СREB нокаутирован во всех тканях зародыша, мышь погибает сразу после рождения, что также показывает важность CREB для жизнеспособности.

Связь с заболеваниями

Нарушение функционирования CREB в головном мозге может быть связано с возникновением и развитием болезни Хантингтона. Нарушения в работе белков CBP, связывающихся с KID-доменом CREB, ассоциировано с синдромом Рубинштейна-Тэйби. Видимо, CREB также связан с развитием некоторых типов злокачественных опухолей.

CRE (cAMP response element)

cAMP response element — последовательность ДНК, с которой связывается CREB. В частности, через связывание с CRE опосредуются влияния протеинкиназы А на синтез белков.

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White. Neuroscience. 4th ed (неопр.). — Sinauer Associates[англ.], 2008. — С. 170—176. — ISBN 978-0-87893-697-7.
  2. ↑ Binding of a nuclear protein to the cyclic-AMP response element of the somatostatin gene. Montminy MR and Bilezikjian LM. Nature. 1987 Jul 9-15;328(6126):175-8.
  3. ↑ Silva et al. «CREB and Memory» Архивировано 28 августа 2008 года., Annual Review of Neuroscience, 21:127-148
  4. ↑ Carlezon W. A., Duman R. S., Nestler E. J. The many faces of CREB (англ.) // Trends in Neurosciences[англ.] : journal. — Cell Press, 2005. — August (vol. 28, no. 8). — P. 436—445. — doi:10.1016/j.tins.2005.06.005. — PMID 15982754.
  5. ↑ Nazarian A., Sun W. L., Zhou L., Kemen L. M., Jenab S., Quinones-Jenab V. Sex differences in basal and cocaine-induced alterations in PKA and CREB proteins in the nucleus accumbens (англ.) // Psychopharmacology[англ.] : journal. — Springer, 2009. — April (vol. 203, no. 3). — P. 641—650. — doi:10.1007/s00213-008-1411-5. — PMID 19052730.
  6. ↑ Wang Y., Ghezzi A., Yin J. C., Atkinson N. S. CREB regulation of BK channel gene expression underlies rapid drug tolerance (англ.) // Genes, Brain, and Behavior : journal. — 2009. — June (vol. 8, no. 4). — P. 369—376. — doi:10.1111/j.1601-183X.2009.00479.x. — PMID 19243452. — PMC 2796570.
  7. ↑ DiRocco D. P., Scheiner Z. S., Sindreu C. B., Chan G. C., Storm D. R. A role for calmodulin-stimulated adenylyl cyclases in cocaine sensitization (англ.) // The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience[англ.] : journal. — 2009. — February (vol. 29, no. 8). — P. 2393—2403. — doi:10.1523/JNEUROSCI.4356-08.2009. — PMID 19244515. — PMC 2678191.

Литература

  1. Lauren Slater,. Opening Skinner's Box: Great Psychological Experiments of the Twentieth Century (англ.). — New York: W. W. Norton & Company, 2005. — ISBN 0-393-32655-1.
  2. Barco A., Bailey C., Kandel E. Common molecular mechanisms in explicit and implicit memory (англ.) // J. Neurochem.[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 97, no. 6. — P. 1520—1533. — doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x. — PMID 16805766.
  3. Conkright M., Montminy M. CREB: the unindicted cancer co-conspirator (англ.) // Trends Cell Biol.[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 15, no. 9. — P. 457—459. — doi:10.1016/j.tcb.2005.07.007. — PMID 16084096.
  4. Mantamadiotis T., Lemberger T., Bleckmann S., Kern H., Kretz O., Martin Villalba A., Tronche F., Kellendonk C., Gau D., Kapfhammer J., Otto C., Schmid W., Schütz G. Disruption of CREB function in brain leads to neurodegeneration (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2002. — Vol. 31, no. 1. — P. 47—54. — doi:10.1038/ng882. — PMID 11967539.
  5. Mayr B., Montminy M. Transcriptional regulation by the phosphorylation-dependent factor CREB (англ.) // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. : journal. — 2001. — Vol. 2, no. 8. — P. 599—609. — doi:10.1038/35085068. — PMID 11483993.
  6. Yin J., Del Vecchio M., Zhou H., Tully T. CREB as a memory modulator: induced expression of a dCREB2 activator isoform enhances long-term memory in Drosophila (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1995. — Vol. 81, no. 1. — P. 107—115. — doi:10.1016/0092-8674(95)90375-5. — PMID 7720066.
  7. Yin J., Wallach J., Del Vecchio M., Wilder E., Zhou H., Quinn W., Tully T. Induction of a dominant negative CREB transgene specifically blocks long-term memory in Drosophila (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1994. — Vol. 79, no. 1. — P. 49—58. — doi:10.1016/0092-8674(94)90399-9. — PMID 7923376.

Ссылки