В первом классе попросил родителей, чтобы его записали в секцию самбо-дзюдо, первый тренер Николай Петрович Воробьев. До пятого класса одержал несколько побед: первенство района и города; на областных соревнованиях занимал третьи места.
К подростковому возрасту увлеченность спортом пошла на спад. В военном лагере (Анапа) заболел желтухой, прошёл полный курс лечения в местной больнице, приехав в родной город, полгода восстанавливался, двигательная активность была сведена к минимуму, придерживался строгой диеты. Восстановившись, пошёл в секцию рукопашного боя в 14-15 лет, где стал заниматься каратэ, тренер - Александр Иванович Жокин. С 16 лет Хандожко становился неоднократным чемпионом Москвы и России в своем весе, не имея при этом соответствующего пояса.
Летом перед 11 классом семья переехала из Торжка в Одинцово, где отец, будучи военным, получил квартиру. Хандожко стал заниматься рукопашным боем у Ярослава Владимировича Пильника. После двух месяцев тренировок стал победителем соревнований в своем весе.
В октябре 2010 года стал победителем на первенстве мира по универсальному бою. В 2011 году занял 1-е место на IX открытом первенстве муниципального образования Крюково по рукопашному бою (версия панкратион) в категории до 80 кг, 2-е место в категории до 80 кг на кубке по армейскому рукопашному бою, 2-е место на первенстве России по универсальному бою в категории до 80 кг, 1-е место на чемпионате по рукопашному бою «Русский богатырь». В июне — победитель чемпионата по любительскому ММА в категории до 85 кг; июль — 1-е место в категории до 80 кг на чемпионате Европы по универсальному бою; октябрь — 1-е место на первенстве мира по универсальному бою. В этот же период стал бронзовым призёром на открытом чемпионате Москвы по АРБ среди мужчин старше 18 лет в категории до 80 кг.
Первый бой провел 30 июля 2011 года против Дмитрия Лапатина, победив техническим нокаутом в первом раунде. Обучаясь в вузе системы МВД России и не имея достаточного времени на полноценные тренировки, занимались с однокашником В. Мясниковым на кухне общежития. В 2011 году состоялось ещё три поединка, завершившихся досрочной победой С. Хандожко. Победная серия была прервана в сентябре 2012 г. ничьей в бою с Антоном Котюковым, который проходил в рамках Battle of two capitals, Колпино, Санкт-Петербург, на открытом воздухе.
Первое поражение потерпел от Эдуарда Вартаняна в мае 2013 года на турнире «Легенда», где в главном бою встречались Александр Емельяненко и Боб Сапп.
Сергей дебютировал в UFC 1 июня 2019 года на турнире UFC Fight Night 153 — Gustafsson vs. Smith, и его соперником стал Ростем Акман. Бой продлился все 3 раунда, и по итогу судьи отдали победу единогласным решением Сергею.
Следующий бой он провел 9 ноября 2019 года на турнире, который проходил в России UFC Fight Night: Zabit vs. Kattar. Его соперником стал Рустам Хабилов, бой прошёл все 3 раунда, и по итогу судьи отдали победу единогласным решением Рустаму.
Сергей вернулся в октагон спустя 3 года и подрался с Дуайтом Грантом на турнире UFC Fight Night: Лемус vs. Андради. Сергей нокаутировал Гранта во втором раунде, оба участники были вознаграждены бонусом «Лучший бой вечера».
