Ультраконсервативные элементы ДНК

Ультраконсервативные элементы ДНК относятся к некодирующим консервативным последовательностям ДНК. Они представляют собой участки геномной ДНК длиной более 200 пар оснований, которые обладают идентичной последовательностью у двух и более неродственных видов, находятся в ортологичных (синтенных) геномных регионах, не кодируют белки и не относятся к повторяющейся ДНК или к генам рибосомной РНК. В геноме человека был идентифицирован 481 ультраконсервативный элемент.[1][2] База данных, содержащая геномную информацию об ультраконсервативных элементах (UCbase), доступна на сайте http://ucbase.unimore.it.[3]

Термин введён Гилем Бежерано и Дэвидом Хауснером, которые обнаружили около 500 таких участков при сравнительном анализе геномных последовательностей человека, крысы и мыши в 2004 году[4]. Ультраконсервативные элементы ДНК обнаружены на всех хромосомах человека, кроме хромосомы 21 и Y-хромосомы. Они часто организованы в кластеры, могут находиться в внутри- и межгенных регионах, пересекаться с экзонами кодирующих генов.

С момента введения термина его использование расширялось и теперь включает в себя более эволюционно удаленные виды или более короткие сегменты, например, 100 пар оснований вместо 200.[1][2] По некоторым формулировкам, сегменты не обязательно должны быть синтеничными между видами.[1] Ультраконсервативные элементы человека также демонстрируют высокую степень консервативности с эволюционно более удаленными видами, такими как курица и рыба-фугу.[2] Из 481 найденных ультраконсервативных элементов человека примерно 97% могут быть выровнены с высокой степенью схожести с геномом курицы, хотя геном человека схож с геномом курицы только на 4%.[2] Аналогично, те же последовательности в геноме рыбы-фугу имеют 68% идентичности с человеческими ультраконсервативными элементами, хотя геном человека достоверно совпадает только с 1,8% генома фугу.[2] Несмотря на то, что некоторые ультраконсервативные элементы часто представляют собой некодирующую ДНК[5], было установлено, что они транскрипционно активны, и производят некодирующие молекулы РНК[6]. Доказано, что многие из этих элементов играют роль тканеспецифичных энхансеров в раннем эмбриональном развитии[7].

Эволюция

Первоначально исследователи предполагали, что идеальная сохранность этих длинных участков ДНК подразумевает их эволюционную значимость, поскольку эти регионы, по-видимому, испытывали сильный отрицательный отбор в течение 300-400 млн. лет.[2][5][8] В последнее время это предположение сменилось двумя основными гипотезами: что ультраконсервативные элементы возникают в результате снижения скорости отрицательного отбора, либо снижения скорости мутаций, что также известно как "холодное пятно" эволюции.[1][2] Во многих исследованиях рассматривалась достоверность каждой из гипотез. Вероятность случайного обнаружения ультраконсервативных элементов (при нейтральной эволюции) оценивается как менее 10-22 на 2,9 млрд. оснований.[2] В поддержку гипотезы "холодного пятна" было обнаружено, что ультраконсервативные элементы мутируют в 20 раз меньше, чем ожидалось по консервативным моделям нейтральной скорости мутаций.[2] Эта разница в скорости мутаций была одинаковой у человека, шимпанзе и курицы.[2] Ультраконсервативные элементы не защищены от мутаций, примером чего может служить наличие 29 983 полиморфизмов в ультраконсервативных областях сборки генома человека GRCh38.[9] Однако нарушенные фенотипы были вызваны только 112 из этих полиморфизмов, большинство из которых были расположены в кодирующих областях ультраконсервативных элементов.[9] Исследование, проведенное на мышах, показало, что удаление ультраконсервативных элементов из генома не приводит к появлению губительных фенотипов, несмотря на делецию ультраконсервативных элементов вблизи промоторов и генов, кодирующих белки.[10]  Отдельное исследование на мышах показало, что ультраконсервативные энхансеры устойчивы к мутагенезу, из чего можно сделать вывод, что идеальное сохранение последовательностей UCE не требуется для их функционирования, что предполагает другую причину постоянства последовательностей, кроме эволюционной важности.[11] Вычислительный анализ ульраконсервированных некодирующих элементов человека показал, что эти области обогащены A-T последовательностями и в целом бедны на GC.[12] Однако эти элементы оказались обогащены на CpG-островки или сильно метилированы.[12] Это может указывать на то, что в этих областях происходят какие-то изменения в структуре ДНК, способствующие их точному сохранению, однако такая возможность не подтверждена экспериментально.[12]

Функция

Часто ультраконсервативные элементы располагаются вблизи транскрипционных регуляторов или генов развития, выполняя такие функции, как усиление генов и регуляция сплайсинга.[1][2][13] Исследование, в котором сравнивались ультраконсервативные элементы у человека и японской иглобрюхой рыбы Takifugu rubripes, позволило предположить их значение в развитии позвоночных.[14] Двойной нокаут ультраконсервативных элементов вблизи гена ARX у мышей приводил к уменьшению гиппокампа в мозге, хотя эффект не был летальным.[15] Некоторые ультраконсервативные элементы не транскрибируются и называются ультраконсервативными некодирующими элементами.[12] Однако многие ультраконсервативные элементы у человека транскрибируются в значительной степени.[6] Небольшое число транскрибируемых регионов, известных как T-UTR, было связано с карциномами и лейкемиями человека.[6] Например, TUC338 сильно повышен в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека.[16] Действительно, ультраконсервативные элементы часто подвержены изменениям числа копий в раковых клетках гораздо больше, чем в здоровых, что позволяет предположить, что изменение числа копий T-UCR может быть вредным.[17][18][19]

Роль в заболеваниях человека

Исследования показали, что T-UCR имеют тканеспецифическую экспрессию и дифференциальный профиль экспрессии между опухолями и другими заболеваниями.[3] Например, ультраконсервативные элементы имеют тенденцию накапливать меньше мутаций, чем фланкирующие сегменты, как в неопластических, так и в ненеопластических образцах от лиц с наследственным неполипозным колоректальным раком.[20]

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 Jeff Reneker, Eric Lyons, Gavin C. Conant, J. Chris Pires, Michael Freeling, Chi-Ren Shyu, Dmitry Korkin. Long identical multispecies elements in plant and animal genomes (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2012-05-08. — Vol. 109, iss. 19. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.1121356109. Архивировано 20 августа 2023 года.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Gill Bejerano, Michael Pheasant, Igor Makunin, Stuart Stephen, W. James Kent, John S. Mattick, David Haussler. Ultraconserved Elements in the Human Genome (англ.) // Science. — 2004-05-28. — Vol. 304, iss. 5675. — P. 1321–1325. — ISSN 0036-8075. — doi:10.1126/science.1098119. Архивировано 20 августа 2023 года.
  3. ↑ 1 2 C. Taccioli, E. Fabbri, R. Visone, S. Volinia, G. A. Calin, L. Y. Fong, R. Gambari, A. Bottoni, M. Acunzo, J. Hagan, M. V. Iorio, C. Piovan, G. Romano, C. M. Croce. UCbase & miRfunc: a database of ultraconserved sequences and microRNA function (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2009-01-01. — Vol. 37, iss. Database. — P. D41–D48. — ISSN 0305-1048. — doi:10.1093/nar/gkn702.
  4. ↑ Bejerano G, Pheasant M, Makunin I, Stephen S, Kent WJ, Mattick JS, Haussler D. Ultraconserved elements in the human genome. Science 2004;304(5675):1321-5. PMID 15131266
  5. ↑ 1 2 Sol Katzman, Andrew D. Kern, Gill Bejerano, Ginger Fewell, Lucinda Fulton, Richard K. Wilson, Sofie R. Salama, David Haussler. Human Genome Ultraconserved Elements Are Ultraselected (англ.) // Science. — 2007-08-17. — Vol. 317, iss. 5840. — P. 915–915. — ISSN 0036-8075. — doi:10.1126/science.1142430. Архивировано 20 августа 2023 года.
  6. ↑ 1 2 3 George A. Calin, Chang-gong Liu, Manuela Ferracin, Terry Hyslop, Riccardo Spizzo, Cinzia Sevignani, Muller Fabbri, Amelia Cimmino, Eun Joo Lee, Sylwia E. Wojcik, Masayoshi Shimizu, Esmerina Tili, Simona Rossi, Cristian Taccioli, Flavia Pichiorri, Xiuping Liu, Simona Zupo, Vlad Herlea, Laura Gramantieri, Giovanni Lanza, Hansjuerg Alder, Laura Rassenti, Stefano Volinia, Thomas D. Schmittgen, Thomas J. Kipps, Massimo Negrini, Carlo M. Croce. Ultraconserved Regions Encoding ncRNAs Are Altered in Human Leukemias and Carcinomas (англ.) // Cancer Cell. — 2007-09. — Vol. 12, iss. 3. — P. 215–229. — doi:10.1016/j.ccr.2007.07.027. Архивировано 16 февраля 2023 года.
  7. ↑ Pennacchio L a, Ahituv N, Moses AM, Prabhakar S, Nobrega MA, Shoukry M, Minovitsky S, Dubchak I, Holt A, Lewis KD, Plajzer-Frick I, Akiyama J, De Val S, Afzal V, Black BL, Couronne O, Eisen MB, Visel A, Rubin EM. In vivo enhancer analysis of human conserved non-coding sequences. Nature 2006;444(7118):499-502. PMID 17086198
  8. ↑ J. Fah Sathirapongsasuti, Nuankanya Sathira, Yutaka Suzuki, Curtis Huttenhower, Sumio Sugano. Ultraconserved cDNA segments in the human transcriptome exhibit resistance to folding and implicate function in translation and alternative splicing (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2011-03. — Vol. 39, iss. 6. — P. 1967–1979. — ISSN 1362-4962. — doi:10.1093/nar/gkq949. Архивировано 17 октября 2022 года.
  9. ↑ 1 2 Anamarija Habic, John S. Mattick, George Adrian Calin, Rok Krese, Janez Konc, Tanja Kunej. Genetic Variations of Ultraconserved Elements in the Human Genome (англ.) // OMICS: A Journal of Integrative Biology. — 2019-11-01. — Vol. 23, iss. 11. — P. 549–559. — ISSN 1557-8100. — doi:10.1089/omi.2019.0156. Архивировано 2 марта 2022 года.
  10. ↑ Nadav Ahituv, Yiwen Zhu, Axel Visel, Amy Holt, Veena Afzal, Len A Pennacchio, Edward M Rubin. Deletion of Ultraconserved Elements Yields Viable Mice (англ.) // PLoS Biology / Richard A Gibbs. — 2007-09-04. — Vol. 5, iss. 9. — P. e234. — ISSN 1545-7885. — doi:10.1371/journal.pbio.0050234.
  11. ↑ Valentina Snetkova, Athena R. Ypsilanti, Jennifer A. Akiyama, Brandon J. Mannion, Ingrid Plajzer-Frick, Catherine S. Novak, Anne N. Harrington, Quan T. Pham, Momoe Kato, Yiwen Zhu, Janeth Godoy, Eman Meky, Riana D. Hunter, Marie Shi, Evgeny Z. Kvon, Veena Afzal, Stella Tran, John L. R. Rubenstein, Axel Visel, Len A. Pennacchio, Diane E. Dickel. Ultraconserved enhancer function does not require perfect sequence conservation (англ.) // Nature Genetics. — 2021-04. — Vol. 53, iss. 4. — P. 521–528. — ISSN 1061-4036. — doi:10.1038/s41588-021-00812-3. Архивировано 7 декабря 2022 года.
  12. ↑ 1 2 3 4 Larisa Fedorova, Oleh A. Mulyar, Jan Lim, Alexei Fedorov. Nucleotide Composition of Ultra-Conserved Elements Shows Excess of GpC and Depletion of GG and CC Dinucleotides (англ.) // Genes. — 2022-11-07. — Vol. 13, iss. 11. — P. 2053. — ISSN 2073-4425. — doi:10.3390/genes13112053. Архивировано 27 января 2023 года.
  13. ↑ Unexpressed but Indispensable—The DNA Sequences That Control Development (англ.) // PLoS Biology. — 2004-12-02. — Vol. 3, iss. 1. — P. e19. — ISSN 1545-7885. — doi:10.1371/journal.pbio.0030019.
  14. ↑ Adam Woolfe, Martin Goodson, Debbie K Goode, Phil Snell, Gayle K McEwen, Tanya Vavouri, Sarah F Smith, Phil North, Heather Callaway, Krys Kelly, Klaudia Walter, Irina Abnizova, Walter Gilks, Yvonne J. K Edwards, Julie E Cooke, Greg Elgar. Highly Conserved Non-Coding Sequences Are Associated with Vertebrate Development (англ.) // PLoS Biology / Sean Eddy. — 2004-11-11. — Vol. 3, iss. 1. — P. e7. — ISSN 1545-7885. — doi:10.1371/journal.pbio.0030007.
  15. ↑ Chiara Braconi, Nicola Valeri, Takayuki Kogure, Pierluigi Gasparini, Nianyuan Huang, Gerard J. Nuovo, Luigi Terracciano, Carlo M. Croce, Tushar Patel. Expression and functional role of a transcribed noncoding RNA with an ultraconserved element in hepatocellular carcinoma (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2011-01-11. — Vol. 108, iss. 2. — P. 786–791. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.1011098108. Архивировано 20 августа 2023 года.
  16. ↑ Ruth B. McCole, Chamith Y. Fonseka, Amnon Koren, C.-ting Wu. Abnormal Dosage of Ultraconserved Elements Is Highly Disfavored in Healthy Cells but Not Cancer Cells (англ.) // PLoS Genetics / Katherine S. Pollard. — 2014-10-23. — Vol. 10, iss. 10. — P. e1004646. — ISSN 1553-7404. — doi:10.1371/journal.pgen.1004646.
  17. ↑ Adnan Derti, Frederick P Roth, George M Church, C-ting Wu. Mammalian ultraconserved elements are strongly depleted among segmental duplications and copy number variants (англ.) // Nature Genetics. — 2006-10. — Vol. 38, iss. 10. — P. 1216–1220. — ISSN 1061-4036. — doi:10.1038/ng1888. Архивировано 18 февраля 2023 года.
  18. ↑ Charleston W K Chiang, Adnan Derti, Daniel Schwartz, Michael F Chou, Joel N Hirschhorn, C-ting Wu. Ultraconserved Elements: Analyses of Dosage Sensitivity, Motifs and Boundaries (англ.) // Genetics. — 2008-12-01. — Vol. 180, iss. 4. — P. 2277–2293. — ISSN 1943-2631. — doi:10.1534/genetics.108.096537. Архивировано 20 августа 2023 года.
  19. ↑ Anna De Grassi, Cinzia Segala, Fabio Iannelli, Sara Volorio, Lucio Bertario, Paolo Radice, Loris Bernard, Francesca D. Ciccarelli. Ultradeep Sequencing of a Human Ultraconserved Region Reveals Somatic and Constitutional Genomic Instability (англ.) // PLoS Biology / Nicholas Hastie. — 2010-01-05. — Vol. 8, iss. 1. — P. e1000275. — ISSN 1545-7885. — doi:10.1371/journal.pbio.1000275.
  20. ↑ Yohei Sekino, Naoya Sakamoto, Keisuke Goto, Ririno Honma, Yoshinori Shigematsu, Kazuhiro Sentani, Naohide Oue, Jun Teishima, Akio Matsubara, Wataru Yasui. Transcribed ultraconserved region Uc.63+ promotes resistance to docetaxel through regulation of androgen receptor signaling in prostate cancer (англ.) // Oncotarget. — 2017-11-07. — Vol. 8, iss. 55. — P. 94259–94270. — ISSN 1949-2553. — doi:10.18632/oncotarget.21688.

Ссылки

  • Ершов А. Странные совпадения: Как ученые открыли ультраконсервативные элементы в ДНК. Интервью с Дмитрием Коркиным. 26.04.2012 — http://lenta.ru/articles/2012/04/26/korkin/
  • Список ультраконсервативных элементов в геноме человека — http://users.soe.ucsc.edu/~jill/ultra.html
  • Браузер консервативных энхансерных последовательностей человека и мыши, VISTA enhancer browser — http://enhancer.lbl.gov/