Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR

Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR — внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), киназы AKT и mTOR. Это один из универсальных сигнальных путей, характерных для большинства клеток человека. Он отвечает за уход от апоптоза, рост, пролиферацию клеток, метаболизм. Также у этого сигнального пути есть несколько тканеспецифичных функций, например, в работе сердца[1].

Компоненты

Фосфоинозитид-3-киназы

Фосфоинозитид-3-киназы — это ферменты, которые катализируют перенос фосфатной группы с молекулы аденозинтрифосфата на 3D-положение инозитольного кольца фосфатидилинозитолов. Образующиеся в результате липидные продукты, важнейшим из которых является фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3), являются вторичными посредниками и обеспечивают передачу сигнала от мембраны внутрь клетки[1].

Выделяют три класса (I, II и III) фосфатидилинозитол-3-киназ, которые различаются по субстратной специфичности и продуктам. Наиболее хорошо изучены киназы I класса, они представляют собой гетеродимеры регуляторных и каталитических субъединиц. Эти ферменты могут активироваться рецепторами, ассоциированными с G-белками, и рецепторными тирозинкиназами. После связывания лиганда рецепторные тирозинкиназы автофосфорилируют остатки тирозина в своих цитоплазматических доменах. Регуляторные субъединицы фосфоинозитид-3-киназ содержат SH2-домен, который позволяет им узнавать и связывать остатки фосфотирозина рецепторных тирозинкиназ. В результате киназы оказываются в непосредственной близости от мембраны, а значит и своих субстратов, так начинается синтез фосфатидилинозитол-3-фосфатов[2].

PTEN

PTEN — фосфатаза с двойной субстратной специфичностью, продукт гена PTEN. PTEN катализирует отщепление фосфатной группы в положении 3D инозитольного кольца фосфатидилинозитол-3-фосфатов, тормозя передачу сигнала по PI3K/AKT/mTOR-сигнальному пути. К белковым субстратам PTEN относятся FAK, ETS2, Sp1, PDGFR. PTEN является одним из немногих негативных регуляторов сигнального пути, и она часто бывает инактивирована при онкологических заболеваниях[2].

Другие негативные регуляторы

Как и PTEN, гены негативных регуляторов передачи сигнала по PI3K/AKT/mTOR-сигнальному пути являются генами-супрессорами опухолей. К таким регуляторам относится фосфатаза PHLPP, которая катализирует отщепление фосфатной группы по положению Ser-473 в молекуле AKT1. Активность этого фермента приводит к апоптозу и замедлению пролиферации клеток опухолей[3].

Фосфатазы SHIP-1 и SHIP-2 катализируют отщепление 5-фосфатной группы от PIP3 с образованием PIP2[2].

Примечания

  1. ↑ 1 2 Cell Signaling Biology. Архивировано из оригинала 6 декабря 2013 года.
  2. ↑ 1 2 3 McCubrey J. A., Steelman L. S., Chappell W. H., Abrams S. L., Montalto G., Cervello M., Nicoletti F., Fagone P., Malaponte G., Mazzarino M. C., Candido S., Libra M., Bäsecke J., Mijatovic S., Maksimovic-Ivanic D., Milella M., Tafuri A., Cocco L., Evangelisti C., Chiarini F., Martelli A. M. Mutations and deregulation of Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascades which alter therapy response // Oncotarget. — 2012. — Т. 3, вып. 9. — С. 954—987. — PMID 23006971. Архивировано 25 мая 2021 года.
  3. ↑ Gao T., Furnari F., Newton A. C. PHLPP: a phosphatase that directly dephosphorylates Akt, promotes apoptosis, and suppresses tumor growth // Mol Cell. — 2005. — Т. 18, вып. 1. — С. 13—24. — PMID 15808505.