Нейрегулин-1

Нейрегулин-1
Доступные структуры PDB Поиск по базе UniProt: PDBe RCSB Список идентификаторов PDB 1HAE, 1HAF, 1HRE, 1HRF, 3U7U
Идентификаторы
Псевдонимы	NRG1, ARIA, GGF, GGF2, HGL, HRG, HRG1, HRGA, MST131, MSTP131, NDF, NRG1-IT2, SMDF, neuregulin 1
Внешние ID	OMIM: 142445 HomoloGene: 8509 GeneCards: NRG1
Расположение гена (человек) Хр. 8-я хромосома человека[1] Локус 8p12 Начало 31,639,222 bp[1] Конец 32,855,666 bp[1]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в ventricular zone secondary oocyte stromal cell of endometrium н/д Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция transmembrane receptor protein tyrosine kinase activator activity protein tyrosine kinase activator activity signaling receptor binding cytokine activity transcription coregulator activity growth factor activity связывание с белками плазмы chemorepellent activity receptor tyrosine kinase binding ErbB-2 class receptor binding protein tyrosine kinase activity phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity ErbB-3 class receptor binding integrin binding Компонент клетки цитоплазма мембрана синапс внеклеточная область клеточное ядро apical plasma membrane часть мембраны нервно-мышечный синапс клеточная мембрана аксон cell body часть клеточной мембраны дендрит axolemma наружная сторона клеточной мембраны нуклеоплазма внеклеточное пространство glutamatergic synapse GABA-ergic synapse Биологический процесс cardiac conduction system development embryo development positive regulation of Ras protein signal transduction развитие мышечного органа oligodendrocyte differentiation positive regulation of dendritic spine development развитие молочных желёз axon ensheathment cell communication chemorepulsion involved in interneuron migration from the subpallium to the cortex positive regulation of cardiac muscle cell proliferation positive regulation of protein localization to cell surface positive regulation of striated muscle cell differentiation пролиферация locomotory behavior negative regulation of protein catabolic process transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway cardiac muscle cell differentiation endocardial cell differentiation развитие сердца positive regulation of cell growth cardiac muscle cell myoblast differentiation positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation синаптогенез positive regulation of cardiac muscle cell differentiation positive regulation of axon extension развитие периферической нервной системы испуг regulation of protein heterodimerization activity Заживление ран glial cell differentiation развитие нервной системы ventricular trabecula myocardium morphogenesis glial cell fate commitment negative regulation of cardiac muscle cell apoptotic process negative regulation of transcription, DNA-templated regulation of protein homodimerization activity neurotransmitter receptor metabolic process positive regulation of protein kinase activity negative regulation of neuron migration нейрогенез neural crest cell development MAPK cascade positive regulation of calcineurin-NFAT signaling cascade positive regulation of myelination развитие мозга negative regulation of secretion cell morphogenesis regulation of cell differentiation ventricular cardiac muscle cell differentiation positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling neuron fate commitment negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand миграция клеток positive regulation of cell adhesion положительная регуляция транскрипции РНК полимеразой II промотор phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process positive regulation of gene expression позитивная регуляция пролиферации клеток ERBB signaling pathway активация протеинкиназы В регулирование движения клеток peptidyl-tyrosine phosphorylation positive regulation of protein tyrosine kinase activity ERBB2 signaling pathway activation of transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity cardiac muscle tissue development ERBB3 signaling pathway regulation of signaling receptor activity позитивная регуляция сигналов от протеинкиназы В ERBB4 signaling pathway positive regulation of peptidyl-tyrosine autophosphorylation myelination in peripheral nervous system intracellular signal transduction postsynapse to nucleus signaling pathway Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 3084 н/д Ensembl ENSG00000157168 н/д UniProt Q02297 Q7RTW3 н/д RefSeq (мРНК) NM_001159995 NM_001159996 NM_001159999 NM_001160001 NM_001160002 NM_001160004 NM_001160005 NM_001160007 NM_001160008 NM_004495 NM_013956 NM_013957 NM_013958 NM_013959 NM_013960 NM_013962 NM_013964 NM_001322197 NM_001322201 NM_001322202 NM_001322205 NM_001322206 NM_001322207 н/д RefSeq (белок) NP_001153467 NP_001153468 NP_001153471 NP_001153473 NP_001153474 NP_001153476 NP_001153477 NP_001153479 NP_001153480 NP_001309126 NP_001309130 NP_001309131 NP_001309134 NP_001309135 NP_001309136 NP_004486 NP_039250 NP_039251 NP_039252 NP_039253 NP_039254 NP_039256 NP_039258 NP_039251.2 NP_001153471.1 NP_001309130.1 н/д Локус (UCSC) Chr 8: 31.64 – 32.86 Mb н/д Поиск по PubMed Искать[2] н/д
Информация в Викиданных
Смотреть (человек)

Нейрегулин-1 (англ. Neuregulin 1; NRG1) — белок, отличающийся обилием изоформ и выполняемых в организме функций. Структура белка определяется одноименным геном (NRG1), расположенным на 8-й хромосоме. Помимо нейрегулина-1, существуют белки нейрегулин-2, нейрегулин-3 и нейрегулин-4, кодируемые генами NRG2, NRG3 и NRG4 и объединяемые в семейство нейрегулинов. Изоформы нейрегулина-1 являются наиболее исследованными и многочисленными белками этого семейства. Они выполняют множество функций в ходе эмбриогенеза, участвуя в развитии сердца, дифференциации шванновских клеток и олигодендроцитов и в других процессах нейронального развития; они также задействованы в создании нервно-мышечных синапсов[3]. Обнаружена предположительная способность нейрегулина-1 защищать мозг от последствий инсульта, а также вероятная связь гена NRG1 с развитием шизофрении[4]. Нейрегулин-1 активирует рецепторы семейства ErbB.

Разнообразием своих изоформ нейрегулин-1 обязан альтернативному сплайсингу РНК. К 2004 году было известно 6 типов белков, пронумерованных римскими цифрами от I до VI. Первые три типа нейрегулинов имеют собственные имена:

• Type I NRG1 — Heregulin, NEU differentiation factor (NDF), или acetylcholine receptor inducing activity (ARIA)
• Type II NRG1 — Glial Growth Factor-2 (GGF2);
• Type III NRG1 — Sensory and motor neuron-derived factor (SMDF);

Остальные три типа идентифицированы в 2004 году и собственных имен не имеют[5].

История открытия и исследований

Протоонкоген NEU/ERBB2 кодирует синтез молекулы, тесно связанной с рецептором эпидермального фактора роста — EGFR (англ. Epidermal growth factor receptor). Изначально NEU был идентифицирован как доминантный трансформирующий ген в опухолях периферической нервной системы, вызванных трансплацентарным воздействием N-этилнитрозилмочевины на эмбрионы крыс. Период восприимчивости NEU к канцерогенезу, приходящийся на середину срока беременности, совпадал с периодом экспрессии этого гена в нервной системе, что позволяло предположить существование эндогенного лиганда, активирующего NEU на определённой стадии развития. Этот лиганд, получивший название херегулин (англ. heregulin, он же Type I NRG1), гликопротеин массой 44 килодальтона (кДа), был описан Holmes et al. в 1992 году[6]. Были обнаружены сплайс-варианты белка heregulin, названные «бета-херегулины». В 1997 году, Meyer et al отметил, что альтернативный сплайсинг гена NRG1 дает три основных изоформы белка нейрегулин с различными доменными структурами[7]. Было установлено, что все нейрегулины имеют EGF-подобный домен.

В 2004 году при анализе комплементарных ДНК тканей взрослого и зародышевого человеческого мозга были идентифицированы 10 новых сплайс-вариантов NRG1[5]. Трём из обнаруженных белков, имеющим оригинальные N-окончания, были присвоены названия NRG1 Type IV, NRG1 Type V, NRG1 Type VI.

К ноябрю 2005 года было опубликовано 13 исследований, связывающих 6 однонуклеотидных полиморфизмов гена NRG1 с риском развития шизофрении. Мета-анализ этих исследований подтвердил связь гена с заболеванием[4].

Роль в заболеваниях

Существуют весомые свидетельства того, что NRG1 является всего лишь одним из множества генов, участвующих в патогенезе шизофрении[4][8]. Связанный с повышенным риском заболевания гаплотип deCODE (Icelandic) был идентифицирован Стефансоном et al. в 2002 году на 5’-концевой последовательности гена[9]. В 2006 году была обнаружена связь входящего в гаплотип deCODE аллеля SNP8NRG243177 с повышенной экспрессией белка нейрегулин-1 тип 4 (Type IV NRG1) в тканях мозга у больных шизофренией[10][11].

В одном исследовании 2243 здоровых рекрутов отмечается ассоциация двух полиморфизмов гена NRG1 со сниженными показателями плавного слежения за движущимися предметами[12]. Нарушенное движение глаз при отслеживании движущихся предметов — один из предположительных эндофенотипов шизофрении. Наиболее вероятно, что этот белок связан именно с ростом синаптических связей нейрона.

Примечания

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000157168 - Ensembl, May 2017
2. Ссылка на публикацию человека на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
3. Vartanian T., Fischbach G., Miller R. Failure of spinal cord oligodendrocyte development in mice lacking neuregulin. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 1999. — 19 January (vol. 96, no. 2). — P. 731—735. — doi:10.1073/pnas.96.2.731. — PMID 9892702. [исправить]
4. Li D., Collier D. A., He L. Meta-analysis shows strong positive association of the neuregulin 1 (NRG1) gene with schizophrenia. (англ.) // Human Molecular Genetics. — 2006. — 15 June (vol. 15, no. 12). — P. 1995—2002. — doi:10.1093/hmg/ddl122. — PMID 16687441. [исправить]
5. Steinthorsdottir V., Stefansson H., Ghosh S., Birgisdottir B., Bjornsdottir S., Fasquel A. C., Olafsson O., Stefansson K., Gulcher J. R. Multiple novel transcription initiation sites for NRG1. (англ.) // Gene. — 2004. — 10 November (vol. 342, no. 1). — P. 97—105. — doi:10.1016/j.gene.2004.07.029. — PMID 15527969. [исправить]
6. Holmes W. E., Sliwkowski M. X., Akita R. W., Henzel W. J., Lee J., Park J. W., Yansura D., Abadi N., Raab H., Lewis G. D. Identification of heregulin, a specific activator of p185erbB2. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1992. — 22 May (vol. 256, no. 5060). — P. 1205—1210. — doi:10.1126/science.256.5060.1205. — PMID 1350381. [исправить]
7. Meyer D., Yamaai T., Garratt A., Riethmacher-Sonnenberg E., Kane D., Theill L. E., Birchmeier C. Isoform-specific expression and function of neuregulin. (англ.) // Development (Cambridge, England). — 1997. — September (vol. 124, no. 18). — P. 3575—3586. — doi:10.1242/dev.124.18.3575. — PMID 9342050. [исправить]
8. Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for NRG1 Архивировано 27 сентября 2007 года. -«Обзор всех генетических ассоциативных исследований относительно роли NRG1 в развитии шизофрении», база данных SchizophreniaGene, сайт Schizophrenia Research Forum.
9. Stefansson H., Sigurdsson E., Steinthorsdottir V., Bjornsdottir S., Sigmundsson T., Ghosh S., Brynjolfsson J., Gunnarsdottir S., Ivarsson O., Chou T. T., Hjaltason O., Birgisdottir B., Jonsson H., Gudnadottir V. G., Gudmundsdottir E., Bjornsson A., Ingvarsson B., Ingason A., Sigfusson S., Hardardottir H., Harvey R. P., Lai D., Zhou M., Brunner D., Mutel V., Gonzalo A., Lemke G., Sainz J., Johannesson G., Andresson T., Gudbjartsson D., Manolescu A., Frigge M. L., Gurney M. E., Kong A., Gulcher J. R., Petursson H., Stefansson K. Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. (англ.) // American Journal Of Human Genetics. — 2002. — October (vol. 71, no. 4). — P. 877—892. — doi:10.1086/342734. — PMID 12145742. [исправить]
10. Law A. J., Lipska B. K., Weickert C. S., Hyde T. M., Straub R. E., Hashimoto R., Harrison P. J., Kleinman J. E., Weinberger D. R. Neuregulin 1 transcripts are differentially expressed in schizophrenia and regulated by 5' SNPs associated with the disease. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2006. — 25 April (vol. 103, no. 17). — P. 6747—6752. — doi:10.1073/pnas.0602002103. — PMID 16618933. [исправить]
11. Hall J., Whalley H. C., Job D. E., Baig B. J., McIntosh A. M., Evans K. L., Thomson P. A., Porteous D. J., Cunningham-Owens D. G., Johnstone E. C., Lawrie S. M. A neuregulin 1 variant associated with abnormal cortical function and psychotic symptoms. (англ.) // Nature Neuroscience. — 2006. — December (vol. 9, no. 12). — P. 1477—1478. — doi:10.1038/nn1795. — PMID 17072305. [исправить]
12. Smyrnis N., Kattoulas E., Stefanis N.C., Avramopoulos D., Stefanis C.N., Evdokimidis I. Schizophrenia-Related Neuregulin-1 Single-Nucleotide Polymorphisms Lead to Deficient Smooth Eye Pursuit in a Large Sample of Young Men (англ.) // Schizophrenia Bulletin : journal. — 2009. — December. — doi:10.1093/schbul/sbp150. — PMID 19965935.

Ссылки

• NEUREGULIN 1; NRG1 — страница в генетическом каталоге OMIM
• Stroke and Neuregulin — Воздействие нейрегулина-1 при инсульте.  (англ.)
• Functional Neuregulin Variant Linked to Psychosis, Abnormal Brain Activation and IQ — «Функциональный вариант нейрегулина связан с развитием психоза, нарушенной картиной активации мозга и уровнем коэффициента IQ». Обзор исследований, связывающих нейрегулин с шизофренией. Сайт Schizophrenia Research Forum.
• Gene link for schizophrenia found — «Найден ген шизофрении», новость с сайта BBC.
• Ассоциация нейрегулина-1 с шизофренией: мета-анализ — новость с сайта molbiol.ru.