Инфламмасома

Схема инфламмасомы NLRP3. Вверху показана доменная структура NLRP3, ASC и прокаспазы 1, ниже проиллюстрирована сборка инфламмасомы при взаимодействии NLRP3 с лигандом

Инфламмасо́ма (англ. inflammasome от англ. inflammation — воспаление) — многобелковый олигомерный комплекс, отвечающий за активацию воспалительного ответа[1]. Инфламмасома способствует созреванию и секреции провоспалительных цитокинов интерлейкина-1β (IL-1β) и интерлейкина 18 (IL-18)[2]. Секреция этих цитокинов вызывает пироптоз — особый вид программируемой клеточной гибели[3]. Нарушения в функционировании инфламмасом приводят к разнообразным болезням[4].

Инфламмасомы образуются в миелоидных клетках и являются частью врождённого иммунитета. В состав инфламмасомы могут входить такие белки, как каспаза 1, PYCARD, NLRP[англ.] и иногда каспаза 5[англ.] (также известная как каспаза 11 или ICH-3). В некоторых случаях инфламмасомы сформированы рецепторами, содержащими нуклеотид-связывающий олигомеризационный домен и повторы, богатые лейцином (англ. nucleotide-binding oligomerization domain and leucine-rich repeat-containing receptors, NLRs) и AIM2-подобные рецепторы (англ. AIM2-like receptors, ALRs)[5]. Состав конкретной инфламмасомы зависит от активатора, который запустил её образование. Так, состав инфламмасом, формирование которых активировала двуцепочечная РНК (дцРНК), отличается от такового у инфламмасом, сформированных под действием асбеста[6][7].

История изучения

Инфламмасомы были описаны исследовательской группой под руководством Юрга Чоппа в 2002 году в Университете Лозанны[2][8]. Исследователи смогли точно установить роль инфламмасом в развитии таких заболеваний, как подагра и сахарный диабет 2-го типа. Они обнаружили, что формирование инфламмасом могут запустить разнообразные сигналы опасности: вирусная ДНК, мурамилдипептид, асбест и кремний. Они также установили связь между метаболическим синдромом и инфламмасомами вида NLRP3. Когда они изучали NLRP3, то им удалось показать, что, когда инфламмасомы NLRP3 подавлены, то проявляется иммуносупрессивный эффект интерферона I типа[англ.]. Наконец, группа Чоппа запустила исследования и поиск лечения для многих заболеваний, связанных с инфламмасомами[8].

Функции

Один из первых защитных механизмов, включающихся при инфекции, — это врождённый иммунитет, а именно, рецепторы опознавания паттерна, которые распознают особые молекулы (паттерны) на поверхности патогенов. Рецепторы опознавания паттерна могут располагаться как на мембранах клеток, как Toll-подобные рецепторы (TLRs) и рецепторы лектинов C-типа (CLRs), так и в цитоплазме, как Nod-подобные рецепторы (NLRs) и RIG-I-подобные рецепторы (RLRs). В 2002 году Юрг Чопп и его коллеги впервые сообщили, что подвид NLRs, известный как NLRP1, могут олигомеризоваться и собираться в комплекс, который активирует каскад каспазы 1, приводящий, в конце концов, к образованию провоспалительных цитокинов, особенно IL-1β и IL-18. Комплекс, формируемый NLRP1, был назван инфламмасомой[9]. Впоследствии были описаны другие виды инфламмасом, такие как NLRP3 и NLRC4. В 2009 году было описано новое семейство инфламмасом, содержащих белок AIM2, которые активируются в ответ на появление в цитоплазме клетки чужеродной двуцепочечной ДНК (дцДНК)[10].

Воспалительный каскад

Подобно апоптосоме, запускающей гибель клетки по пути апоптоза, инфламмасома запускает воспалительный сигнальный каскад, приводящий к пироптозу — другой форме программируемой клеточной гибели[11]. Активная инфламмасома связывается с прокаспазой-1 (предшественницей каспазы-1) посредством либо собственного домена привлечения и активации каспаз (CARD-домена от англ. caspase activation and recruitment domain) или через CARD-домен адаптерного белка[англ.] PYCARD, который связывается с инфламмасомой на этапе её формирования. Одна инфламмасома связывается с несколькими молекулами прокаспазы-1 (p45), запуская их автокаталитическое разрезание на две молекулы — p10 и p20[12]. Эти две молекулы формируют гетеродимер, а два гетеродимера, связываясь друг с другом, образуют активную каспазу-1, которая инициирует несколько связанных с воспалением процессов, таких как созревание IL-1β[2] и IL-18 из молекул-предшественников. Эти интерлейкины, в свою очередь, индуцируют секрецию интерферона γ и активируют натуральные киллеры[13]. Далее происходит разрезание и инактивация интерлейкина-33 (IL-33)[14], фрагментация ДНК[англ.] и формирование пор в клетке[15], подавление ферментов гликолиза[16], активация биосинтеза липидов[17] и секреция молекул, способствующих восстановлению тканей, таких как предшественник интерлейкина-1α (IL-1α)[18].

Показано что основной эндогенный продукт перекисного окисления липидов, 4-гидроксиноненаль, напрямую связывается с NLRP3 и ингибирует активацию воспаления вызываемого инфламмасомой NLRP3 независимо от передачи сигналов Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) и NF-κB[19].

Нарушения

Нарушения в регуляции инфламмасом связаны с рядом аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1-го и 2-го типа, воспалительная болезнь кишечника[англ.], подагрический артрит, рассеянный склероз, витилиго, а также со многими хроническими воспалительными болезнями[4][20]. Эти болезни связаны с избыточной или недостаточной секрецией провоспалительных цитокинов, за которую отвечают инфламмасомы[21].

Депривация сна вызывает нарушение регуляции инфламмасомы NLRP3, которая участвует в регуляции интерлейкина 1-β, что влияет на иммунный ответ организма[22].

Примечания

  1. ↑ Mariathasan S., Newton K., Monack D. M., Vucic D., French D. M., Lee W. P., Roose-Girma M., Erickson S., Dixit V. M. Differential activation of the inflammasome by caspase-1 adaptors ASC and Ipaf. (англ.) // Nature. — 2004. — 8 July (vol. 430, no. 6996). — P. 213—218. — doi:10.1038/nature02664. — PMID 15190255. [исправить]
  2. ↑ 1 2 3 Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. (англ.) // Molecular Cell. — 2002. — August (vol. 10, no. 2). — P. 417—426. — PMID 12191486. [исправить]
  3. ↑ Fink S. L., Cookson B. T. Apoptosis, pyroptosis, and necrosis: mechanistic description of dead and dying eukaryotic cells. (англ.) // Infection And Immunity. — 2005. — April (vol. 73, no. 4). — P. 1907—1916. — doi:10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005. — PMID 15784530. [исправить]
  4. ↑ 1 2 Ippagunta S. K., Malireddi R. K., Shaw P. J., Neale G. A., Vande Walle L., Green D. R., Fukui Y., Lamkanfi M., Kanneganti T. D. The inflammasome adaptor ASC regulates the function of adaptive immune cells by controlling Dock2-mediated Rac activation and actin polymerization. (англ.) // Nature Immunology. — 2011. — 4 September (vol. 12, no. 10). — P. 1010—1016. — doi:10.1038/ni.2095. — PMID 21892172. [исправить]
  5. ↑ Kanneganti T. D. The inflammasome: firing up innate immunity. (англ.) // Immunological Reviews. — 2015. — May (vol. 265, no. 1). — P. 1—5. — doi:10.1111/imr.12297. — PMID 25879279. [исправить]
  6. ↑ Muruve D. A., Pétrilli V., Zaiss A. K., White L. R., Clark S. A., Ross P. J., Parks R. J., Tschopp J. The inflammasome recognizes cytosolic microbial and host DNA and triggers an innate immune response. (англ.) // Nature. — 2008. — 6 March (vol. 452, no. 7183). — P. 103—107. — doi:10.1038/nature06664. — PMID 18288107. [исправить]
  7. ↑ Dombrowski Y., Peric M., Koglin S., Kammerbauer C., Göss C., Anz D., Simanski M., Gläser R., Harder J., Hornung V., Gallo R. L., Ruzicka T., Besch R., Schauber J. Cytosolic DNA triggers inflammasome activation in keratinocytes in psoriatic lesions. (англ.) // Science Translational Medicine. — 2011. — 11 May (vol. 3, no. 82). — P. 82—38. — doi:10.1126/scitranslmed.3002001. — PMID 21562230. [исправить]
  8. ↑ 1 2 Dagenais M., Skeldon A., Saleh M. The inflammasome: in memory of Dr. Jurg Tschopp. (англ.) // Cell Death And Differentiation. — 2012. — January (vol. 19, no. 1). — P. 5—12. — doi:10.1038/cdd.2011.159. — PMID 22075986. [исправить]
  9. ↑ Hornung V., Ablasser A., Charrel-Dennis M., Bauernfeind F., Horvath G., Caffrey D. R., Latz E., Fitzgerald K. A. AIM2 recognizes cytosolic dsDNA and forms a caspase-1-activating inflammasome with ASC. (англ.) // Nature. — 2009. — 26 March (vol. 458, no. 7237). — P. 514—518. — doi:10.1038/nature07725. — PMID 19158675. [исправить]
  10. ↑ Cai X., Chen J., Xu H., Liu S., Jiang Q. X., Halfmann R., Chen Z. J. Prion-like polymerization underlies signal transduction in antiviral immune defense and inflammasome activation. (англ.) // Cell. — 2014. — 13 March (vol. 156, no. 6). — P. 1207—1222. — doi:10.1016/j.cell.2014.01.063. — PMID 24630723. [исправить]
  11. ↑ Bergsbaken Tessa, Fink Susan L., Cookson Brad T. Pyroptosis: host cell death and inflammation (англ.) // Nature Reviews Microbiology. — 2009. — February (vol. 7, no. 2). — P. 99—109. — ISSN 1740-1526. — doi:10.1038/nrmicro2070. [исправить]
  12. ↑ Yamin T. T., Ayala J. M., Miller D. K. Activation of the native 45-kDa precursor form of interleukin-1-converting enzyme. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 1996. — 31 May (vol. 271, no. 22). — P. 13273—13282. — doi:10.1074/jbc.271.22.13273. — PMID 8662843. [исправить]
  13. ↑ Gu Y., Kuida K., Tsutsui H., Ku G., Hsiao K., Fleming M. A., Hayashi N., Higashino K., Okamura H., Nakanishi K., Kurimoto M., Tanimoto T., Flavell R. A., Sato V., Harding M. W., Livingston D. J., Su M. S. Activation of interferon-gamma inducing factor mediated by interleukin-1beta converting enzyme. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1997. — 10 January (vol. 275, no. 5297). — P. 206—209. — doi:10.1126/science.275.5297.206. — PMID 8999548. [исправить]
  14. ↑ Cayrol C., Girard J. P. The IL-1-like cytokine IL-33 is inactivated after maturation by caspase-1. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 2009. — 2 June (vol. 106, no. 22). — P. 9021—9026. — doi:10.1073/pnas.0812690106. — PMID 19439663. [исправить]
  15. ↑ Fink S. L., Cookson B. T. Caspase-1-dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages. (англ.) // Cellular Microbiology. — 2006. — November (vol. 8, no. 11). — P. 1812—1825. — doi:10.1111/j.1462-5822.2006.00751.x. — PMID 16824040. [исправить]
  16. ↑ Shao W., Yeretssian G., Doiron K., Hussain S. N., Saleh M. The caspase-1 digestome identifies the glycolysis pathway as a target during infection and septic shock. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2007. — 14 December (vol. 282, no. 50). — P. 36321—36329. — doi:10.1074/jbc.M708182200. — PMID 17959595. [исправить]
  17. ↑ Gurcel L., Abrami L., Girardin S., Tschopp J., van der Goot F. G. Caspase-1 activation of lipid metabolic pathways in response to bacterial pore-forming toxins promotes cell survival. (англ.) // Cell. — 2006. — 22 September (vol. 126, no. 6). — P. 1135—1145. — doi:10.1016/j.cell.2006.07.033. — PMID 16990137. [исправить]
  18. ↑ Keller M., Rüegg A., Werner S., Beer H. D. Active caspase-1 is a regulator of unconventional protein secretion. (англ.) // Cell. — 2008. — 7 March (vol. 132, no. 5). — P. 818—831. — doi:10.1016/j.cell.2007.12.040. — PMID 18329368. [исправить]
  19. ↑ Hsu, C. G., Chávez, C. L., Zhang, C., Sowden, M., Yan, C., & Berk, B. C. (2022). The lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal inhibits NLRP3 inflammasome activation and macrophage pyroptosis. Cell Death & Differentiation, 1-14. PMID 35264781 doi:10.1038/s41418-022-00966-5
  20. ↑ So A., Busso N. The concept of the inflammasome and its rheumatologic implications. (англ.) // Joint, Bone, Spine : Revue Du Rhumatisme. — 2014. — October (vol. 81, no. 5). — P. 398—402. — doi:10.1016/j.jbspin.2014.02.009. — PMID 24703401. [исправить]
  21. ↑ Lamkanfi M., Vande Walle L., Kanneganti T. D. Deregulated inflammasome signaling in disease. (англ.) // Immunological Reviews. — 2011. — September (vol. 243, no. 1). — P. 163—173. — doi:10.1111/j.1600-065X.2011.01042.x. — PMID 21884175. [исправить]
  22. ↑ Zielinski, M. R. The NLRP3 inflammasome modulates sleep and NREM sleep delta power induced by spontaneous wakefulness, sleep deprivation and lipopolysaccharide : [англ.] / M. R. Zielinski, D. Gerashchenko, S. A. Karpova … [et al.] // Brain, Behavior and Immunity : журн. — 2017. — Vol. 62. — P. 137–150. — doi:10.1016/j.bbi.2017.01.012. — PMID 28109896. — PMC PMC5373953.

Литература

  • Li, X., Wang, T., Tao, Y., Wang, X., Li, L., & Liu, J. (2022). MF-094, a potent and selective USP30 inhibitor, accelerates diabetic wound healing by inhibiting the NLRP3 inflammasome. Experimental cell research, 410(2), 112967. PMID 34883112 doi:10.1016/j.yexcr.2021.112967
  • Brahadeeswaran, S., Sivagurunathan, N., & Calivarathan, L. (2022). Inflammasome Signaling in the Aging Brain and Age-Related Neurodegenerative Diseases. Molecular Neurobiology, 1-17. PMID 35066762 doi:10.1007/s12035-021-02683-5
  • Burger, F., Baptista, D., Roth, A., da Silva, R. F., Montecucco, F., Mach, F., ... & Miteva, K. (2022). NLRP3 Inflammasome Activation Controls Vascular Smooth Muscle Cells Phenotypic Switch in Atherosclerosis. International journal of molecular sciences, 23(1), 340. PMID 35008765 PMC 8745068 doi:10.3390/ijms23010340
  • Katherine C. Barnett, Sirui Li, Kaixin Liang, Jenny P.-Y. Ting (2023). A 360° view of the inflammasome: Mechanisms of activation, cell death, and diseases. Cell 186(11), 2288-2312 https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.04.025