Гепатоканцероген

Гепатоканцероген (от лат. hepar „печень“ + лат. cancer „рак“ и др.-греч. γενναω „рождаю“) — различные факторы окружающей среды, обладающие опухолевородными свойствами, которые негативно влияют на ткани и клетки печени (гепатоциты), вызывая злокачественные опухоли. К таким факторам относят:

• химические канцерогены,
• физические канцерогены,
• биологические канцерогены

Большинство гепатоканцерогенов — это химические вещества.

Механизмы действия химических канцерогенов

Химические гепатоканцерогены представлены многочисленными органическими соединениями, лишь небольшое число неорганических веществ обладают такой способностью.

Механизм действия ПАУ и их производных

Большинство химических гепатоканцерогенов — полициклические ароматические углеводороды и их производные. Они образуются в результате процессов сгорания нефтепродуктов, продуктов угольной и коксохимической промышленности, древесины, бытового мусора, неполного сгорания топлива, в результате перекаливания масел, при сильной жарке мяса и рыбы, входят в состав сигаретного дыма, смога, обнаруживаются в воздухе городов, крупных нефте-, коксохимических предприятий, ТЭС работающих на угле. Многие ПАУ, помимо канцерогенной активностью обладают тератогенным действием.

В организм ПАУ попадают несколькими путями:

• воздушным — через дыхательные пути и лёгкие,
• дермально — через кожу (особенно повреждённую) и слизистые оболочки,
• алиментарно — то есть с пищей.

Проникнув в кровь ПАУ переносятся в печень, где обезвреживаются до инертных растворимых в воде и неканцерогенных метаболитов. Однако, зачастую продукты окисления ПАУ вызывают негативные изменения клеток — озлокачествление или опухолевую трансформацию.

Рассмотрим действие одного из производных бензантрацена — эпоксибензантрацена. Попадая в гепатоцит, бензантрацен окисляется (гидроксилируется) микросомальной системой, катализируемой цитохромом P450, до эпоксида. Эпоксид является веществом с высокой реакционной способностью, за счёт образования цикла, между атомом кислорода и молекулой углеводорода (цикл имеет сильное напряжение), вследствие этого он может легко связываться с нуклеофильными группами азотистых оснований, входящих в состав ДНК. Процесс взаимодействия эпоксида с нуклеофильными группами ДНК называется алкилированием. Алкилирование происходит с образованием ковалентно связанных (зачастую очень прочно) ДНК-аддуктов с нуклеиновыми основаниями (в особенности с гуанином). Образовавшиеся аддукты вызывают целый ряд повреждений ДНК, которые приводят к нарушению транскрипции и мутациям. Помимо сильнейшего канцерогенного действия эпоксибензатрацен оказывает и сильное токсическое воздействие, однако, если его концентрация в клетках мала (<5 мкг/л), то продукты дальнейшего окисления менее опасны и выводятся из организма. Бо́льшая концентрация эпоксида (от 5 мкг/л) в клетках печени, приводит к опухолевой трансформации, апоптозу и гибели. Накопление продуктов окисления эпоксида, также влечёт за собой мутации и опухолевородное воздействие.

Механизм действия ароматических аминов

Многие ароматические амины широко используются в промышленности и в быту. Они обладают резобтивным действием — вызывая опухоли, отдалённые от места попадания или введения. Такими способностями обладают:

• 2-нафтиламин
• Бензидин
• 4-аминодифенил

Ароматические амины проникают в организм человека несколькими путями:

• через дыхательные пути и лёгкие,
• через кожу.

Механизм действия этих канцерогенов сходен с механизмом действия ПАУ. Попадая в гепатоцит, ароматический амин гидроксилируется до эпоксида, который в зависимости от концентрации либо повреждает генетический материал клетки, вызывая трансформацию или гибель клетки, либо обезвреживается ферментной системой до более безопасных метаболитов.

Механизм действия афлатоксинов

Структурные формулы некоторых афлатоксинов (AF)

AFB1	AFG1	AFM1
AFB2	AFG2	AFM2

Афлатоксины (сокр. от Aspergillus flavus toxins) — являются сильнейшими гепатоканцерогенами, продуцируются некоторыми видами микроскопических грибов рода аспергилл (A.flavus, A.parasiticus итд.).

Все афлатоксины — контаминанты и попадают в организм человека исключительно алиментарным путём т.е с пищевыми продуктами, которые были поражены микромицетами аспергиллами (основу составляют продукты растительного происхождения с высоким содержанием масел и крахмала — арахис, зерновые культуры, кукуруза, сухофрукты, реже встречаются в продуктах животного происхождения — молоке, мясе и яйцах).

Механизм воздействия на гепатоциты имеет сходства с механизмом воздействия ПАУ. Однако продукты гидроксилирования имеют более высокие окислительные свойства и повреждают клетки посредством нарушения структуры целостности биомембран и алкирования нуклеиновых кислот.

Схема образования ДНК-аддукта АФВ1.

В молекулах афлатоксинов большое количество атомов кислорода, вследствие этого, попадая в клетку печени и подвергаясь микросомальному гидроксилированию молекулы приобретают чрезвычайно реакционноспособные свойства. Они немедленно начинают алкилировать цепи ДНК, образуя с ними прочные аддукты. Алкилирование ДНК приводит к повреждениям гена-онкосупрессора p53, вплоть до утраты к экспрессии белка[1]. Тем самым лишая гепатоцит апоптоза. Дальнейшее продолжение процесса приводит к трансформации клеток, посредством активации некоторых онкогенов, например, K-ras, вызывая гепатоцеллюлярную карциному[2].

Скорость алкилирования лимитируется концентрацией продуктов гидроксилирования, однако, даже минимальное количество причиняет серьёзные повреждения гепатоцитам. Помимо этого они обладают сильнейшей гепатотоксичностью (в особенности Афлатоксин B1 — наиболее токсичный, СДЯВ, минимальная летальная доза для человека составляет менее 2 мг/кг).

Афлатоксины способны вызывать у человека острые и хронические микотоксикозы, названные афлатоксикозами. Возникновению афлатоксикозов способствует отсутствие надлежащего санитарно-эпидемиологического контроля за продуктами питания, особенно в странах с жарким и влажным климатом (страны тропической Африки, Юго-восточной Азии и Индия), где среди местного населения наблюдаются высокие показатели цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Отравление афлатоксинами требует безотлагательных мер медицинской помощи.

Механизм действия неорганических канцерогенов

Дополнительные сведения: Шестивалентный хром

Из неорганических гепатоканцерогенов следует отметить мышьяк, соединения кадмия и шестивалентный хром. Шестивалентный хром является генотоксичным непрямым гепатоканцерогеном. Попадая в клетку печени, он переходит в более стабильное пятивалентное состояние, которое обладает ярко выраженной генотоксичностью. Помимо пятивалентного состояния образуется и трехвалентный хром.

Гепатоканцерогены человека

Доказанные	Предполагаемые
Винилхлорид Диоксид тория Мышьяк	Альдрин Гептахлор ДДТ Дильдрин Полигалогенированные бифенилы Трихлорэтилен Хлороформ Четыреххлористый углерод

[3]

Гепатоканцерогены животных

Вещество	Вид животных
Азокрасители и их предшественники: аминоазобензол, 4-диметиламиноазобензол, о-аминоазотолуол	крысы, мыши
Галогеналканы: четыреххлористый углерод, хлороформ, иодоформ, бензилхлорид	мыши, крысы, хомяки
Ароматические соединения: 1,1,1-трихлор-2,2-бис(п-хлорфенил)этан, 1,1-дихлор-2,2-бис(п-хлорфенил)этан	мыши
2-ацетаминофлуорен	крысы, мыши, хомяки, кролики, собаки, кошки
Диалкил- и арилалкилгидразины	крысы
Нитроароматические соединения: ароматические гидроксиламины, 4-нитрохинолон-1-оксид	крысы
Нитрозамины	крысы
Тиосоединения: тиомочевина, тиоацетамид	грызуны
Токсины: афлатоксины, сафрол	крысы
Этилкарбаматы	мыши

[3]

Ссылки

1. Wogan GN, Hecht SS, Felton JS, Conney AH, Loeb LA. Environmental and chemical carcinogenesis. Seminars in Cancer Biology (2004). 14: 473-486.
2. Ricordy R, Gensabella G, Cacci E, Augusti-Tocco G. Impairment of cell cycle progression of aflatoxin B1 in human cell lines. Mutagenesis (2002). 17: 241-249.
3. Куценко С.А. Основы токсикологии. — 2002.