Proliferadores de peroxissoma tipo gama

Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma tipo gama (PPARγ) são fatores de transcrição dependentes de ligantes, pertencentes à família dos receptores nucleares e estruturalmente está incluído à subfamília de receptores como o receptor do hormônio da tireóide (TR) e do receptor do ácido retinóico (RAR), considerada a classe dos receptores órfãos adotados, que apresentam homologia estrutural com os receptores endócrinos.[1]

Isoformas e distribuição tecidual

Inicialmente, há três principais isoformas do PPARγ, oriundos dos RNAs mensageiros PPARγ1, PPARγ2 e PPARγ3, que por meio de splicing alternativo, apresentam diferença em sua extremidade 5'. O gene do PPARγ foi mapeado no cromossomo 3, região 3p25.[2] PPARγ1 e PPARγ3 codificam a mesma proteína, mas são controlados por promotores diferentes.[3]

A isoforma γ1 possui a maior gama de variedades expressa em tecidos como coração, rins, pâncreas, baço, intestino delgado e grosso, músculo e cólon. A γ2 é expressa no tecido adiposo.[4][5] A isoforma γ3 tem expressão em macrófagos intestino grosso e tecido adiposo branco.[3][5] Além das três isoformas mais conhecidas ( γ1, γ2 e γ3 ), há também a isoforma γ4, que é expressa em células endoteliais.[5]

Funções

O PPARγ controla a expressão de genes que regulam a diferenciação de adipócitos, a homeostase da glicose e de lipídeos e o armazenamento de ácidos graxos.[6] [7] De modo geral, as principais funções coordenadas pelo PPARγ é a adipogênese e melhora da resistência à insulina.

Moduladores de PPARγ

Os fármacos da classe das tiazolidinedionas (TZDs) são os moduladores de PPARγ mais estudados, pois são ligantes de alta afinidade deste receptor.[6] Um dos principais efeitos fisiológicos dessa classe de moduladores é a melhora da resistência à insulina, que se opõe aos efeitos do TNF-α nos adipócitos.[7]

Os principais fármacos da classe dos TZDs são a rosiglitazona, a pioglitazona e a troglitazona, que são altamente seletivas para o PPARγ e possuem relativa aplicação clínica, mas alguns deste compostos tem sua utilização descontinuada, como a troglitazona, por apresentar sérios efeitos adversos, como a hepatotoxicidade. Porém, a classe apresenta como principal efeito benéfico o controle glicêmico.[8] Nota-se que o uso clinico dos TZDs é limitado e que seu uso pode apresentar quadro de falência cardíaca.[9]

Além de substâncias sintéticas, o PPARγ tem alta afinidade com um alto número de moléculas lipídicas naturais, como os ácidos graxos poli-insaturados e as prostaglandinas.[10][11]

Referências

  1. ↑ Sonoda J, Pei L, Evans RM. Nuclear receptors: decoding metabolic disease. FEBS letters. 2008;582(1):2-9
  2. ↑ Greene MF, Blumberg B, McBride OW, Yi AF, Kronquist K, Kwan K, et al. Isolation of the human peroxisome proliferators activated receptor gamma cDNA: expression in hematopoietic cell, and chromosomal mapping. Gene Expr 1995;4:281-99.
  3. ↑ a b Fajas L, Fruchart JC, Auwerx J. PPARγ3 mRNA: a distinct PPARγ mRNA subtype transcribed from an independent promoter. Febs Letts 1998;438:55-60
  4. ↑ Fajas L, Auboeuf D, Raspe E. The organization, promoter analysis, and expression of the human PPARγ gene. J Biol Chem 1997;272:18779-89
  5. ↑ a b c Evans RM, Barish GD, Wang YX. PPARs and the complex journey to obesity. Nat Med. 2004;10:355–61
  6. ↑ a b Lehman JM, Moore LB, Smith-Oliver TA, Wilkison WO, Willson TM, Kliewer SA. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR gamma) J Biol Chem. 1995;270:12953–6
  7. ↑ a b Kubota N, Terauchi Y, Kubota, kumagai H, Itoh S, Moroi M, et al. Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by both adiponectin-dependent and independent pathways. J Biol chem. 2006;281:8748–55
  8. ↑ DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. Lancet 2006;368:1096-105
  9. ↑ Mudaliar S, Chang AR, Henry RR. Thiazolidinediones, peripheral edema, and type 2 diabetes: incidence, pathophysiology, and clinical implications. Endocr Pract 2003;9:406-16
  10. ↑ Kliewer SA, Sundseth SS, Jones SA, Brown PJ, Wisely GB, Koble CS, et al. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997;94(9):4318-23
  11. ↑ Nagy L, Tontonoz P, Alvarez JG, Chen H, Evans RM. Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARgamma. Cell. 1998;93(2):229-40