Isabel Sofia casou-se em Altemburgo com o seu parente, Ernesto I, Duque de Saxe-Gota, no dia 24 de outubro de 1636. O seu dote incluía 20 000 florins que foram penhorados pela cidade de Roßla. Como garantia de viuvez, a noiva recebeu as cidades de Kapellendorf e Berka com o chamado Gartenhaus em Weimar.
Uma vez que, segundo as leis da Casa de Saxe-Altemburgo, as mulheres eram excluídas da herança, quando o seu pai morreu dois anos depois, a 1 de abril de 1639, foi sucedido pelo seu irmão, o duque Frederico Guilherme II.
Quando o seu primo, o duque Frederico Guilherme III, morreu sem deixar descendentes em 1672, Isabel Sofia tornou-se herdeira de todos os ramos da família de Saxe-Altemburgo, tendo por base o testamento do pai. Uma vez que a justiça acabou por reconhecer que a lei sálica não impede um agnado de deixar as suas posses em testamento a qualquer agnado da casa que deseje tornar seu herdeiro, excluindo assim outros; e se esses agnados favorecidos forem genros ou netos maternos, tal não é proibido de forma alguma.
Ernesto I de Saxe-Gota reclamou toda a sucessão de Saxe-Altemburgo, alegando ser o parente masculino mais próximo do duque bem como os direitos da sua esposa. Contudo, o outro ramo da família, os duques de Saxe-Weimar, não aceitaram este testamento, dando início a uma disputa pela sucessão.
Finalmente, os filhos de Isabel Sofia e Ernesto receberam a maior parte da herdança de Saxe-Altemburgo, mas uma parte (um quarto do ducado original) passou para o ramo de Saxe-Weimar. Assim, criou-se a linha ernestina de Saxe-Gota-Altemburgo que existiu até 1825.
Quando o duque Ernesto I morreu em 1675, os seus muitos filhos dividiram a herança (cinco oitavos de todos os ducados ernestinos em sete partes: Gota-Altemburgo, Coburgo, Meiningen, Römhild, Eisenberg, Hildburghausen e Saalfeld. Destes, Coburgo, Römhild e Eisenberg duraram apenas uma geração e os seus territórios foram divididos entre as quatro linhas que continuaram.
Destes quatro ducados, apenas dois ramos sobreviveram até aos dias de hoje: Meiningen e Saalfeld, que posteriormente se tornou a Casa de Saxe-Coburgo-Gota. Através do ramo Saalfeld, Isabel Sofia é uma antepassada directa da família real britânica.
Após a morte do marido, Isabel Sofia trocou as cidades que lhe tinham sido entregues originalmente na garantia de viuvez no tratado de casamento pelas cidades de Reinhardsbrunn e Tenneberg. Com o nome de "a Casta", pertencia à Sociedade Virtuosa.[1]